【正文】 的瓶頸 ，因此大量的靶標(biāo)并沒有的到充分的利用 。 隨后 出現(xiàn)的高通量和超高通量篩選和組合化學(xué)技術(shù) 很好地解決了上述 難 題 ，并確實發(fā)現(xiàn)了一批很好的新藥 。為數(shù)不多的靶標(biāo) 和 成千上萬的化合物 庫很快被篩了 無 數(shù)遍， 利用價值越來越小，于是新的藥靶的發(fā)現(xiàn)很快 又 成了新藥 研究和 開 發(fā)的瓶頸。 科學(xué)家特別是 制藥公司 很快把目光集中到 新 藥靶發(fā)現(xiàn) 這個瓶頸 上。 此時，也是人類基因組計劃研究 如火如荼的階段，于是 藥 物學(xué)家和分子生物學(xué)家很快就找到了共同的興奮點 ─從人類基因組中尋找 疾病相關(guān)基因和 藥靶 。 為實現(xiàn)這一目標(biāo) ，大量 基因特別是 疾病相關(guān)基因被申請專利，有的還 被 高價出售 給制藥公司等 ，如肥胖基因和端粒 酶基因等。 但并不是所有的疾病相關(guān)基因都能成為藥靶 ，如肥胖基因目前就被人為很難成為藥靶。 理想的藥靶不僅要在疾病的發(fā)生和發(fā)展中扮演關(guān)鍵 (causative)的角色，而且還有具備 可藥性 (drugability)，否則只能是一個疾病標(biāo)志物 而已 。 因此，藥靶的發(fā)現(xiàn)和功能驗證成 了 基因組學(xué)特別是 功能基因組學(xué)和藥物學(xué) 領(lǐng)域 共同的研究熱點， 從而也產(chǎn) 生了 一 門 新的交叉學(xué)科 ， 即基因組藥物 學(xué)。 基因組藥物學(xué)在生物技術(shù)和醫(yī)藥工業(yè)界掀起了前所未有的高潮，很多大的制藥公司與實驗室看到了它的潛在商機(jī)，紛紛 投 入巨 資。在短短 幾 年內(nèi)，已經(jīng)先后有 多 家聯(lián)合體形成，其中的 10 多家涉及 基因組 藥物 學(xué)在藥物 研究和 開發(fā)中的應(yīng)用 。 2．研究進(jìn)展 基因組學(xué)及相關(guān)學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展提供了 連 數(shù)學(xué)家們都感到恐懼的海量生物信息。面對如此多的信息資源，科學(xué)家們在經(jīng)歷了短暫的激動之后，隨之而來的便 7 是茫然。如何利用這些寶貴的信息資源成了后基因組或者說功能基因組時代的重要科學(xué)問題，正是在這種背景下 產(chǎn)生了生物信息學(xué)、生物芯片、 酵母雙雜交等一系列 高通量 研究新技術(shù)。這些技術(shù)不僅在基因組學(xué)特別是功能基因組學(xué)研究中發(fā)揮了重要的作用，而且也是目前 藥靶 發(fā)現(xiàn)和驗證的核心技術(shù)手段。 生物芯片技術(shù) 經(jīng)過 幾 年的發(fā)展 在特異性和靈敏度等方面已基本 能夠 滿足基因表達(dá)和 SNP 的研究的要求，并已開始應(yīng)用于新藥靶的尋找和基因多態(tài)性的研究。 有 報 導(dǎo) 利用基 因芯片 發(fā)現(xiàn) IL13 在 L428 及 KM H2 細(xì)胞系表達(dá)異常升高，從而提示 IL13 及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 可能成為治療何杰金氏病的重要靶標(biāo)。 史克公司利用 生物信息學(xué)方法， 發(fā)現(xiàn)了一個治療骨質(zhì)疏松的藥靶“ Cathepsin K”。 通過建立 P2Y1 基因敲 除模型和利用選擇性 P2Y1 拮抗劑研究證實 P2Y1 受體是抗血栓藥的藥靶。 抗體技術(shù)也是藥靶發(fā)現(xiàn)的有 效途徑之一， 利用該技術(shù)成功的發(fā)現(xiàn)了抑制血管生成的 抗腫瘤藥靶 KDR 和 VEGF。 通過鞘內(nèi)給予靶向河豚毒素抗性的鈉離子通道 的特異反義寡核苷酸，可以降低相應(yīng)神經(jīng)元的鈉電流，減輕神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)性疼痛，證實了 可以作為治療神經(jīng)性疼痛特異的分子靶 。 最近發(fā)展的 RNAi 技術(shù)比 ASODN 特異性更強(qiáng)，已 闡明大量基因功能，也可用于藥靶驗證。 m1 受體選擇性激動劑 AC42 的發(fā)現(xiàn)證實了化學(xué)基因組學(xué)策略的價值。 AC42 表現(xiàn)出單一的受體結(jié)合作用，其結(jié)合位點不同于乙酰膽堿的結(jié)合位點，且為 AC42 顯示特異性 m1 受體激動作用所必需。這一 m1 受體特異激動劑的出現(xiàn)，就有可能在藥理學(xué)上證實不同疾病狀態(tài)下毒蕈堿 m1 受體的功能。 大量的研究發(fā)現(xiàn) 藥靶、 轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及 代謝酶 基因 的 多態(tài)性 是 影響藥物療效和毒副作用的重要因素之一 。 這種多 態(tài)性差異 可以影響化療藥物對腫瘤患者的療效和毒性。嚴(yán)重毒性常與藥物代謝酶基因的突變相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，亞甲基四氫葉酸還原酶 (MTHER)的 C677T 突變可能改變 環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤和 5氟尿嘧啶伍用方案 對患者的 治療效果。 預(yù)計在未來 3－ 5 年 內(nèi) 應(yīng)用患者的遺傳信息能更精確預(yù)測患者對現(xiàn)有一些藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的危險性；在未來的 5－ 10 年 內(nèi) 能更精確預(yù)測 患者 如何 從 個體 化 治療中獲得 益處。 總體看，與國際水平比較， 國內(nèi)基因組藥物學(xué) 和 藥靶的 研究還有較大差距 ， 處于非常初步的階段。但在某些相關(guān)科學(xué)和技術(shù)研究領(lǐng)域也已 有相當(dāng)好的工作基礎(chǔ) 和條件 ，甚至有一定的國際影響 。 我國科學(xué)家完成了 1%的人類基因組計劃，發(fā)現(xiàn)了幾個 有國際影響的 新基因 ；完成了若干病原微生物的全基因組測序。 國內(nèi)多家單位還分析了胎肝、神經(jīng)及腎上腺等人類代表性組織的 cDNA 序列，獲得了大量有價值得的 EST 結(jié)構(gòu)和功能信息。 國家 自然科學(xué)基金和國家 863還啟動了 基因組學(xué)和功能基因組學(xué) 等一 系 列重大課題 。在腫瘤、心血管、傳染病、精神和神經(jīng)及衰老等重大疾病的發(fā)病機(jī)理研究方面也取得了 諸多 可喜的研究成果。 在國家各類科研項目 的資助下， 已經(jīng)建立了相當(dāng)完善的生物信息學(xué)研究技術(shù)平臺，并正在基因功能分析等領(lǐng)域發(fā)揮著重大作用。 生物芯片 技術(shù)日趨成熟 ，一系列用于表達(dá)譜分析、基因分型及藥物篩選的基因和蛋白芯片已經(jīng)開始投入使用。 發(fā)現(xiàn)了系列抗腫瘤 等生物 活性的反 義核酸 并建立了比較成熟的 用 RNAi 進(jìn)行基因功能研究的技術(shù)平臺 。 在遺傳藥理學(xué)領(lǐng)域 也有多年的工作積累 ，取得了一 系 列 有國際影 8 響的 研究成果 。 國家自然 自然科學(xué)基金 還 適時 啟動了藥物基因組學(xué) 和病毒 與宿 主相互作用 的 重點 項目 。 此外，針對國際基因組藥物學(xué)的發(fā)展，我國還舉辦了兩次全國和國際性的 專 題 學(xué)術(shù)研討會。 3． 發(fā)展趨勢 基因組藥物 學(xué)理論體系正在醞釀和形成的過程中，并有可能促進(jìn)一系列相關(guān)新學(xué)科和新理論的形成，產(chǎn)生一個新的科學(xué) 探索 熱點和經(jīng)濟(jì)增長點。未來 基因組藥物學(xué)的 的發(fā)展趨勢將包括以下幾個方向。 ? 疾病治療特別是多基因相關(guān)疾病的治療將向多靶標(biāo)發(fā)展： 生命和 疾病 是一個非常復(fù)雜的生理和病理過程，其中涉及到多基因、多通路 多 途徑的分子功能網(wǎng)絡(luò)相互作用的過程，如腫瘤的發(fā)生和發(fā)展就涉及到細(xì)胞增殖和 凋亡 、細(xì)胞周期、 細(xì)胞遷移及血管生成等多個環(huán)節(jié)的交互作用，想通過單一靶標(biāo)的作用實現(xiàn)理想的治療效果 是非常困難 的 。 因此，針對多基因 疾病相關(guān)的“ 分子 群”尋找組合式藥靶 將成為未來 此類疾病藥物研究和開發(fā)及 治療的重要發(fā)展方向 。 靶標(biāo)特別是藥物受體研究向亞型發(fā)展 ： 雖然人們早已發(fā)現(xiàn)了藥物受體存在功能 有差異 的 不同 亞型，但缺乏大規(guī)模系統(tǒng) 研究。隨著 其 結(jié)構(gòu)和功能研究的不斷深入，越來越多的靶分子亞型特別是受體亞型將會出現(xiàn)，如現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在基因水平上， 5－羥色胺受體至少有 14個亞型 。亞型結(jié)構(gòu)和功能的 特異性研究對于高選擇性和低副作用藥物特別是手性藥物的設(shè)計具有重要的指導(dǎo)意義 。 基因多態(tài)性與藥物反應(yīng) 差異的問題開始引起重視 ： 藥物反 應(yīng) 個體差異是臨床常見的問題 。 遺傳藥理學(xué)研究已經(jīng)證明這 與 人類不同民族和個體的基因多態(tài)性特別是單核苷酸多態(tài)性 (SNP)密切相關(guān)。人類基因組計劃特別是比較基因組學(xué)的研究證明 SNP存在的普遍性后，國際學(xué)術(shù)和制藥界對此研究達(dá)到高潮，但是目前的研究多是把目標(biāo)集中在 SNP的發(fā)現(xiàn)上， 少 系統(tǒng)和完整的 某一個或一類藥物 相關(guān) SNP研究的資料報導(dǎo) 。這種研究方式很難在短期內(nèi)在指導(dǎo)臨床用藥方面發(fā)揮重大的作用。未來的研究 將集中在 闡明同一基因和不同基因中多個功能相關(guān)的 SNP之間的交互作用對藥物療效 和毒副做用的綜合影響 。 感染性疾病特別是新型病毒感染性疾病治療的靶標(biāo)將向宿主發(fā)展： 耐藥是以微生物為靶的感染性疾病藥物治療面臨的最嚴(yán)重問題，疫苗是一個重要的發(fā)展方向，但有兩個關(guān)鍵問題：一是目前只有部分微生物可以制備有效的疫苗；二是治療性疫苗還 不 太 成熟 。因此未來感染性疾病治療小分子藥靶標(biāo)的研究和發(fā)展方向?qū)⑹菑乃拗骷?xì)胞中尋找感染相關(guān)的關(guān)鍵分子并闡明其與病毒感染的關(guān)系。 藥靶特別是 高特異 性 藥 靶 的選擇將由胞膜向胞內(nèi)轉(zhuǎn)移： 鑒于 受體 信號 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 在胞內(nèi)有多條通路和環(huán)節(jié)，僅將藥靶的發(fā)現(xiàn)局限在細(xì)胞膜上的受體 是很 不 合理的 ，從細(xì)胞內(nèi)尋找藥靶不僅可以提供更多的可能性而且功能也會更特異，因為與細(xì)胞膜受體相比這些分子處于更下游，功能可能更專一。 4．參考文獻(xiàn) (1) Cao M, Kobel PA, Morshedi MM, et al. 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