【正文】 量有重要影響的系統(tǒng)和程序不得遺漏；檢查驗證總計劃中是否有偏差討論和最終評估的要求。4. 驗證后應(yīng)建立日常監(jiān)控計劃，檢查是否制訂監(jiān)控計劃。*5702 藥品生產(chǎn)驗證內(nèi)容應(yīng)包括空氣凈化系統(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、生產(chǎn)工藝及其變更、設(shè)備清洗、主要原輔料變更。 按HVAC驗證計劃檢查安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）記錄，查壓差表校準記錄。 抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，看結(jié)果超標(biāo)時的處理措施。 產(chǎn)塵工序的捕塵設(shè)施，檢查是否有捕塵處理設(shè)施，以避免交叉污染的發(fā)生；操作室是否保持相對負壓；其空氣凈化系統(tǒng)是否利用了回風(fēng)，在回風(fēng)處理中，過濾系統(tǒng)是否有效，有無驗證數(shù)據(jù)和材料；不利用回風(fēng)的直排式，是否有粉塵收集裝置并有防止空氣倒流的措施。2. 工藝用水系統(tǒng)。 飲用水應(yīng)符合國家飲用水標(biāo)準，企業(yè)自制飲用水系統(tǒng)要查系統(tǒng)驗證報告，并檢查水質(zhì)定期試的結(jié)果。 驗證完成后是否有系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應(yīng)有制水工藝流程圖，包括各功能段設(shè)置、使用管路（回路）、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標(biāo)準、警戒限度及糾偏限度、監(jiān)控頻率。 檢查年度總結(jié)報告（如運行超過一年），看系統(tǒng)運行是否穩(wěn)定可靠，看偏差原因及糾正措施，要查系統(tǒng)出現(xiàn)偏差時，是否對受影響的批做過增補試驗，并從結(jié)果評價偏差對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。因此，應(yīng)采取措施對純化水系統(tǒng)微生物污染加以控制。因此，原料藥生產(chǎn)廠對純化水系統(tǒng)的微生物控制切不可掉以輕心。 生產(chǎn)工藝及其他產(chǎn)品驗證的基礎(chǔ)是工藝設(shè)備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成，符合設(shè)定要求。與質(zhì)量無關(guān)的參數(shù)，如為將能量消耗或所用設(shè)備減到最少而控制的變量，無需包括在工藝驗證中。如有可能，應(yīng)與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或用于臨床或用于毒理研究批次的數(shù)據(jù)相比較，驗證批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)不得低于規(guī)定標(biāo)準。 檢查三批驗證產(chǎn)品相應(yīng)原料批檔案，看批檔案是否符合GMP可追溯性的要求，是否存在某物料無標(biāo)準生產(chǎn)的偏差。 如系無菌原料藥，還應(yīng)注意檢查以下驗證的內(nèi)容和結(jié)果：◇器具、設(shè)備（灌裝器具、接受容器）滅菌程序驗證的驗證報告。◇生產(chǎn)人員無菌衣的清潔、滅菌記錄。 原料供貨商可作為原料的項目來看待，主藥供貨商變更時，應(yīng)按變更管理規(guī)程進行驗證或必要的試驗。 抽查工藝規(guī)程，看工藝改變時，有無變更的驗證依據(jù)和記錄。原料藥生產(chǎn)中，通過蒸餾、結(jié)晶、沉淀分離、離心洗滌、干燥等方法往往可將雜質(zhì)除去或降低到一個可以接受的標(biāo)準，因此，通常不必在原料藥生產(chǎn)的前道工序進行嚴格意義上的清潔驗證。應(yīng)根據(jù)溶解性、清洗難度，以及由活性、毒性和穩(wěn)定性計算出的殘留量作為清潔驗證的合格標(biāo)準。 少量有機物殘留及水分仍能促進微生物生長，原料藥及中間體可能經(jīng)一段時間后才產(chǎn)生有害的降解產(chǎn)物，因此，應(yīng)在適當(dāng)?shù)臅r間間隔監(jiān)測清潔驗證的效果，以確定清潔后清潔狀態(tài)可以保持的最長時間。目測能檢測到用取樣和（或）分析方法測不到的集中在小面積上的嚴重污染，清潔驗證的合格標(biāo)準應(yīng)包括“目測合格”?！笃髽I(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)原料藥的性質(zhì)和生產(chǎn)設(shè)備實際情況，制定科學(xué)合理的，能實現(xiàn)并通過適當(dāng)?shù)姆椒z驗的限度標(biāo)準。清潔的要求是目檢潔凈、無可見殘留物，同時要考慮化學(xué)殘留量；獲得原料藥粗品后，采用“1級清潔”，合格標(biāo)準是目檢潔凈、無可見殘留物，且需考慮化學(xué)、清潔劑殘留和微生物污染水平?！竽繙y檢查：干燥的設(shè)備表面無可見殘留物。對于一些高致敏或強毒性的原料藥，不采用上述標(biāo)準，須用無可見影響的量（NOEL，Noobservable effect level）來計算前一產(chǎn)品在清洗后的設(shè)備最大允許殘留量（MAR）（參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》p589）。 有無清潔驗證規(guī)程，規(guī)程中是否規(guī)定清潔方法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長時間），同品種不同批之間的清潔、品種變更時的清潔是否有明確規(guī)定和記錄。 口服原料藥后道工序清潔驗證示例請見本指南附錄。1. 設(shè)備驗證的概念是設(shè)備的IQ、OQ。3. 檢查設(shè)備所帶計量儀表是否按規(guī)定校準。5. 使用適當(dāng)替代品或正常原料，進行工藝驗證，檢查方法可參考5702條。按以下各點，檢查企業(yè)再驗證實施情況：1. 法規(guī)規(guī)定的再驗證。標(biāo)準參見《藥品生產(chǎn)驗證指南》。2. 對驗證其他形式的說明 可以對產(chǎn)品（可計量指標(biāo)）、生產(chǎn)環(huán)境、水系統(tǒng)、投訴、不合格批號原因等進行調(diào)查，查哪些系統(tǒng)已發(fā)生變化，應(yīng)進行大檢修或做適當(dāng)調(diào)整，然后針對具體情況制訂驗證計劃進行再驗證，這即是變更性再驗證。其實際意義與回顧性驗證相似。同步驗證所得的原料藥，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性考察，符合要求后方可放行銷售。*5901 驗證工作完成后應(yīng)寫出驗證報告，由驗證工作負責(zé)人審核、批準。2. 驗證各個階段的工作全部完成后，是否有一份驗證小結(jié)。3. 按驗證總計劃完成驗證后，是否有一個項目的總結(jié)報告。1. 檢查驗證文件及內(nèi)容的組成是否完善。2. 驗證結(jié)果的總結(jié)報告、驗證結(jié)論等。 驗證文件應(yīng)有驗證資料一覽表。七、文 件6101 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有設(shè)施和設(shè)備的使用、維護、保養(yǎng)、檢修等制度和記錄。6102 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料采購、驗收、生產(chǎn)操作、檢驗、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴等制度和記錄。6103 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有不合格品管理、物料退庫和報廢、緊急情況處理制度和記錄。*6201 生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)包括：品名、劑型、處方和確定的批量，生產(chǎn)工藝的操作要求，物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準和技術(shù)參數(shù)及貯存注意事項，物料平衡的計算方法，成品容器、包裝材料的要求等。工藝規(guī)程的內(nèi)容是否齊全，能否作為該品種生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準。工藝規(guī)程（Master Formula）的內(nèi)容通常包括：1 品名以及與產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準相關(guān)的代碼（具體技術(shù)文件可歸入質(zhì)量標(biāo)準中）；2 成品有效期（可附穩(wěn)定性考察總結(jié)，證明有效期制訂有據(jù)可查）；3 產(chǎn)品規(guī)格和批量；4 所用原料清單（闡明每一原料的名稱、代號和用量，對加工過程中可能消失的物料應(yīng)作說明）；5 最終物料平衡限度，必要時，歡迎說明中間產(chǎn)品的物料平衡限度；6 主要設(shè)備一覽表及說明；7 關(guān)鍵設(shè)備的準備（如設(shè)備的清洗、組裝、校驗、滅菌等）方法和相應(yīng)的方法編號；8 詳細的加工步驟（如物料的核對、預(yù)處理，加入物料的順序，混合時間，溫度等）；9 中間控制方法及其合格限度；10 半成品的貯存要求，包括容器、標(biāo)簽及特殊貯存條件；11 必要的安全、避光等特別注意事項。崗位操作法，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際。6203 標(biāo)準操作規(guī)程的格式應(yīng)包括：題目、編號、制定人及制定日期、審核人及審核日期、批準人及批準日期、頒發(fā)部門、生效日期、分發(fā)部門、標(biāo)題及正文。內(nèi)容通常包括：（見6202）6204 批生產(chǎn)記錄內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)批號、生產(chǎn)日期、操作者、復(fù)核者的簽名，有關(guān)操作與設(shè)備，相關(guān)生產(chǎn)階段的產(chǎn)品數(shù)量，物料平衡的計算，生產(chǎn)過程的控制記錄及特殊問題記錄。6301 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有藥品注冊申請資料和審批文件。*6302 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準及其檢驗操作規(guī)程。*6303 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)有產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報告。*6304 每批產(chǎn)品應(yīng)有批檢驗記錄。6401 藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制、分發(fā)、收回及保管的管理制度。2. 起草、修訂、審核、批準、頒發(fā)、分發(fā)、復(fù)印文件及過期文件收回、歸檔等規(guī)定。6402 分發(fā)、使用的文件應(yīng)為批準的現(xiàn)行文本。1．文件管理部門的文件發(fā)放記錄，是最新版本的文件。3．該文本的前版本的撤銷通知及回收記錄，是全數(shù)回收。4．文件執(zhí)行部門提供的正確的文本，與文件管理部門的一致。6．現(xiàn)場無已撤銷和過時的文件。6501 生產(chǎn)管理文件和質(zhì)量管理文件的標(biāo)題應(yīng)應(yīng)滿足以下要求：1文件的標(biāo)題能清楚地說明文件的性質(zhì)。3文件使用的語言應(yīng)確切、易懂。5文件制定、審查和批準的責(zé)任應(yīng)明確，應(yīng)有責(zé)任人簽名。2. 文件的標(biāo)題是否針對文件內(nèi)容提出，能清楚地說明文件的性質(zhì)。4. 文件使用的語言是否確切、易懂。6. 文件制定、審查和批準的責(zé)任是否明確，并有責(zé)任人簽名。八、生 產(chǎn) 管 理*6601 藥品應(yīng)嚴格按照注冊批準的工藝生產(chǎn)。*6602 生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準操作規(guī)程不得任意更改，如需更改時應(yīng)按規(guī)定程序執(zhí)行。2. 工藝規(guī)程包括以下內(nèi)容：◇主要中間體或原料藥的名稱、文件編號。◇標(biāo)有名稱和代碼（代表質(zhì)量標(biāo)準）的原料和中間體的完整清單。如果投料量不是固定的，應(yīng)注明每批批量或產(chǎn)率的計算方法?！鬄楸ＷC中間體或原料藥適用性而制訂的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料的特殊貯存條件及期限。 是否按照國家食品藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)； 內(nèi)容是否齊全，能否作為原料藥生產(chǎn)的技術(shù)標(biāo)準； 內(nèi)容與其品種的生產(chǎn)質(zhì)量實際要求是否相符合； 工藝規(guī)程的修訂，是否按制訂時的程序辦理修訂審批手續(xù)； 操作規(guī)程的制訂，內(nèi)容是否具體，可操作并符合生產(chǎn)實際； 是否存在以下問題：文件編制不符合工藝規(guī)程的基本要求，文件過多重復(fù)，文件構(gòu)不成完整的系統(tǒng)，文件內(nèi)容缺乏可操作性，如缺乏溫度、流量、壓力、濃度、攪拌速度、時間、淋洗次數(shù)等控制參數(shù)； 標(biāo)準操作規(guī)程的修訂，是否按規(guī)定程序辦理審批手續(xù)。如有顯著差異，應(yīng)查明原因，在得出合理解釋、確認無潛在質(zhì)量事故后，方可按正常產(chǎn)品處理。物料平衡全過程管理符合產(chǎn)品工藝規(guī)程規(guī)定。3．物料平衡中，其規(guī)定的收率符合要求。5．物料平衡超差時的處理程序，超差原因清楚，解釋合理。6．處理過程的有關(guān)資料，如超差原因分析、數(shù)據(jù)核算結(jié)果、產(chǎn)品檢驗報告書、質(zhì)量管理部門審批結(jié)論等全部納入批生產(chǎn)記錄。7．同時質(zhì)量管理部門對同批產(chǎn)品的監(jiān)督、檢查記錄，批檢驗記錄，與批生產(chǎn)記錄吻合。1. 空白的批生產(chǎn)記錄發(fā)放之前，應(yīng)當(dāng)檢查版本是否正確，并建立發(fā)放記錄。3. 批生產(chǎn)記錄中有無偏差記錄、調(diào)查、評估的內(nèi)容。5. 審查填寫的內(nèi)容是否真實、可靠，數(shù)據(jù)是否完整。7. 記錄有無操作人、復(fù)核人簽名。6802 批生產(chǎn)記錄應(yīng)保持整潔、無撕毀和任意涂改；更改時，應(yīng)在更改處簽名，并使原數(shù)據(jù)仍可辨認。批生產(chǎn)記錄整潔，無撕毀和任意涂改現(xiàn)象。3．填寫錯誤需更改時，按規(guī)定要求更改，在更改處有簽名，原始數(shù)據(jù)仍可辯認。批生產(chǎn)記錄的歸檔符合企業(yè)“批生產(chǎn)記錄管理規(guī)程”規(guī)定。批生產(chǎn)記錄應(yīng)反映生產(chǎn)的全過程。查實際批生產(chǎn)記錄的如下內(nèi)容：1. 日期，某些情況下還需記錄時間。3. 主要設(shè)備（如反應(yīng)釜、干燥器、磨粉機等）的編號或標(biāo)識。5. 記錄關(guān)鍵工藝的實際數(shù)值。7. 中間控制和化驗室的測試結(jié)果。9. 對中間體或原料藥的包裝材料和標(biāo)簽的說明。11. 對發(fā)現(xiàn)的異常情況進行的查處及評估意見，或注明調(diào)查專題報告的索引號，可進行追溯查詢。1. 原料藥混合批號的有效期應(yīng)以生產(chǎn)日期最早批號的有效期為混合批號的有效期。2. 是否有批號編制系統(tǒng)的SOP，確保每批中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品或成品都有特定的批號。4. 批號給定后是否立即記錄（如記錄在工作日志中），批號記錄的內(nèi)容應(yīng)包括給定批號的日期、產(chǎn)品名稱和批量。6. 任何情況下，都不允許將不符合質(zhì)量標(biāo)準的批分成小批與其他符合質(zhì)量標(biāo)準的批混合，或?qū)⑼素浀脑纤幰酝惙绞交厥仗幚怼?．有“生產(chǎn)前檢查SOP”文件及執(zhí)行記錄。3．填寫記錄齊全，并有檢查人和復(fù)核人簽名。是否采取了適當(dāng)?shù)募夹g(shù)手段或管理措施來防止交叉污染，例如：1. 在隔離區(qū)內(nèi)生產(chǎn)藥品（如青霉素），或采用階段式生產(chǎn)方式（時間間隔），生產(chǎn)一階段后隨即進行清潔。3. 設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量。5. 采用有效的清潔和降低污染的方法/程序。7. 對殘留物進行監(jiān)測。*7003 不同品種、規(guī)格的生產(chǎn)操作不得在同一操作間同時進行。制劑生產(chǎn)能做到單機單間，一室內(nèi)有多臺設(shè)備的杳批生產(chǎn)記錄，無不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的情況。*7004 有數(shù)條包裝線同時包裝時，應(yīng)采取隔離或其他有效防止污染和混淆的措施。2．袋裝顆粒劑、鋁塑泡罩包裝素片等產(chǎn)塵操作，批號、品種不同時，分室進行，以防止污染和混淆。4．企業(yè)的批生產(chǎn)指令，有明確規(guī)定采用何種措施。7006 生產(chǎn)過程中應(yīng)防止物料及產(chǎn)品所產(chǎn)生的氣體、蒸汽、噴霧物或生物體等引起的交叉污染。2. 采取的措施或設(shè)施。1．企業(yè)有“狀態(tài)標(biāo)志管理規(guī)程”文件。2．在操作間、生產(chǎn)設(shè)備、容器的醒目位置掛有狀態(tài)標(biāo)志。3．物料狀態(tài)標(biāo)志的名稱確切，確實是該物料（中間產(chǎn)品）擱置時的狀態(tài)。*7012 非無菌藥品液體制劑配制、過濾、灌封、滅菌等過程應(yīng)在規(guī)定時間內(nèi)完成。2．是否按規(guī)定進行，記錄是否完整。生產(chǎn)中的中間產(chǎn)品應(yīng)規(guī)定貯存期和貯存條件，是否有依據(jù)。1. 相應(yīng)的管理文件。*7015藥品生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應(yīng)按規(guī)定的書面程序處理并有記錄。2. 現(xiàn)場檢查。1. 相應(yīng)的管理文件。*7101 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝規(guī)程選用工藝用水，工藝用水應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準。2. 無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應(yīng)符合注射用水質(zhì)量標(biāo)準（ICH標(biāo)準）。4. 工藝用水應(yīng)制訂微生物或細菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準。6. 工藝用水檢驗記錄。7102 工藝用水應(yīng)根據(jù)驗證結(jié)果，規(guī)定檢驗周期，是否定期監(jiān)控并有完整記錄。1．2檢驗記錄按規(guī)定檢驗周期定期檢驗。2．檢查現(xiàn)場2．1檢查用水車間或崗位配備了規(guī)定監(jiān)測項目的監(jiān)測儀器器具。2．3檢查現(xiàn)場人員監(jiān)測操作。1. 檢查包裝作業(yè)的如下內(nèi)容： 原料藥名稱、批號、待包裝品數(shù)量、預(yù)計產(chǎn)量； 包裝日期和時間； 各重要階段操作人員姓名的縮寫及包裝作業(yè)負責(zé)人簽名； 包裝機/包裝線編號； 關(guān)鍵檢查（如批號、日期、標(biāo)簽數(shù)）操作人及復(fù)核人簽名； 批包裝記錄中附所用印刷材料的實樣； 廢品數(shù)量、抽樣量、實得產(chǎn)量數(shù)據(jù)； 超出規(guī)定范圍時進行調(diào)查處理的說明。7202 藥品零頭包裝應(yīng)只限兩個批號為一個合箱。1. 相應(yīng)的