【正文】 熱的，能通過熱處理的方式去除產(chǎn)品中可能存在的微生物； ?保證產(chǎn)品無菌性的主要措施是內(nèi)包裝完畢的產(chǎn)品在工藝過程的最終有一個可靠的滅菌措施，通常采用濕熱滅菌。 空氣中大多為革蘭氏陽性菌，這種菌容易形成孢子，孢子一旦和塵埃結(jié)合，其耐熱程度就會增加。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 注射用水 微生物控制 API及輔料 受控的生物負(fù)荷、 內(nèi)毒素 溶液制備： 加入并攪拌至溶解 無菌過濾（ 2級柱式 過濾器， ） 灌裝及加塞 直接接觸藥品 包裝材料 無菌無熱原 放置時間 放置時間 經(jīng)確認(rèn)的 C級環(huán)境， 微生物監(jiān)測， 設(shè)備清潔及消毒（滅菌） 經(jīng)驗證的無菌過濾； 過濾器試驗： 無菌過濾器在濾前濾后 預(yù)過濾器在過濾后 經(jīng)確認(rèn)的 B級背景下的 A級 微生物監(jiān)測 放置時間 藥品認(rèn)證管理中心 非最終滅菌產(chǎn)品 —— 凍干制劑 202304 起始物料 制造 工藝 /設(shè)備 使用滅菌的蓋子 凍干 加蓋及軋蓋 目檢 放置時間 在經(jīng)確認(rèn)的 A級環(huán)境中 運送，裝載及卸載， 對微生物進(jìn)行檢測 加蓋及軋蓋需在 A級 環(huán)境下或 A級送風(fēng) 環(huán)境中進(jìn)行 次級包裝 藥品認(rèn)證管理中心 ?培養(yǎng)基模擬灌裝試驗是評價一個無菌工藝操作能力的最有用方法之一。 重點關(guān)注企業(yè)模擬灌裝試驗設(shè)計： ? 是否能體現(xiàn)生產(chǎn)線上產(chǎn)生的污染危險因子 ? 是否能夠準(zhǔn)確評價生產(chǎn)過程控制狀況 ? 是否采用“最差條件”有意對工藝、系統(tǒng)、設(shè)備在更高條 件下進(jìn)行挑戰(zhàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)當(dāng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。 驗證頻率 首次驗證 變更后驗證 周期性驗證 202304 藥品認(rèn)證管理中心 ? 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng) 足以保證評價的有效性 。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗的 目標(biāo)是零污染 ，應(yīng)當(dāng)遵循以下要求： ? （一）灌裝數(shù)量少于 5000支時，不得檢出污染品。 ? （三）灌裝數(shù)量超過 10000支時： ? 1支污染，需調(diào)查； ? 2支污染，需調(diào)查后，進(jìn)行再驗證。 202304 灌裝數(shù)量及試驗可接受標(biāo)準(zhǔn) 藥品認(rèn)證管理中心 環(huán)境監(jiān)測 ?2023版藥品 GMP附錄一中對環(huán)境監(jiān)測提出了明確要求，包括“靜態(tài)”和“動態(tài)”。 ?計劃內(nèi)容至少包括： ?取樣頻率； ?取樣時間； ?取樣量； ?取樣點的位置； ?取樣設(shè)備和技術(shù)； ?警戒限度和糾偏限度，以及應(yīng)采取的措施。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干工藝 ?凍干：又稱冷凍干燥，是將含有大量水分的物質(zhì)在共晶點溫度以下凍結(jié)，使水分變成固態(tài)的冰，然后在適當(dāng)?shù)恼婵斩认?，使冰直接升華為水蒸汽，再用真空系統(tǒng)中的冷凝器將水蒸汽冷凝，從而獲得干燥制品的技術(shù)。 為凍干過程中預(yù)凍應(yīng)達(dá)到的最高溫度，一般預(yù)凍過程應(yīng)低于其共晶溫度 1020℃ 。當(dāng)蜂窩狀結(jié)構(gòu)體的固體基質(zhì)溫度較高時，其剛性降低。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 幾個關(guān)鍵概念 ?凍干保護(hù)劑： 為了使某些制品能成功地進(jìn)行冷凍干燥，改善凍干產(chǎn)品的溶解性和穩(wěn)定性，或使凍干產(chǎn)品有美觀的外形，需要在制品中加入一些附加物質(zhì)， 這些物質(zhì)就是凍干保護(hù)劑。 ?凍干曲線： 在凍干過程中，把產(chǎn)品和板層的溫度、冷凝器溫度和真空度對照時間劃成曲線，叫做凍干曲線。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?含水量超標(biāo) ?裝入容器的藥液過多，藥液層過厚； ?干燥過程中供熱不足，使其蒸發(fā)量減少； ?真空度不夠，水蒸氣不能順利排出； ?冷凝室溫度偏高，不能有效地將水蒸氣捕集下來； ?凍干時間較短；真空干燥箱的空氣濕度高； ?出箱時制品溫度低于室溫而出現(xiàn)制品吸濕等。 202304 藥品認(rèn)證管理中心 凍干引起的產(chǎn)品缺陷 ?污染 ?制品進(jìn)出凍干柜過程； ?凍干機(jī)清潔、滅菌不徹底； ?使用的氣體不清潔； ?凍干機(jī)有泄漏； 202304 藥品認(rèn)證管理中心 關(guān)注點： ?產(chǎn)品濃度與裝量 ?包裝材料（容器、膠塞） ?凍干機(jī)裝量與裝載方式 ?凍干機(jī)的性能 ?凍干曲線 ?凍干機(jī)的清潔與滅菌 ?制品進(jìn)出柜方式 ?使用氣體的處理方式 202304 藥品認(rèn)證管理中心 參考文獻(xiàn) ?2023版藥品 GMP附錄一“無菌藥品” ,SFDA ?Technical Report No. 22 Process Simulation Testing for Aseptically Filled Products, PDA ?無菌藥品的 cGMP, FDA ?GMP Annex 1 Manufacture of sterile medicinal products, PIC/S ?Technical Report Validation of Moist Heat Sterilization Processes: Cycle Design, Development, Qualification and Ongoing Control (Revised 2023) ,PDA 202304 藥品認(rèn)證管理中心 202304 85 謝謝大家！ 藥品認(rèn)證管理中心 ? 靜夜四無鄰，荒居舊業(yè)貧。 04:09:1304:09:1304:092/14/2023 4:09:13 AM ? 1以我獨沈久，愧君相見頻。 04:09:1304:09:1304:09Tuesday, February 14, 2023 ? 1乍見翻疑夢，相悲各問年。 2023年 2月 14日星期二 上午 4時 9分 13秒 04:09: ? 1比不了得就不比，得不到的就不要。 2023年 2月 上午 4時 9分 :09February 14, 2023 ? 1行動出成果，工作出財富。 上午 4時 9分 13秒 上午 4時 9分 04:09: ? 沒有失敗，只有暫時停止成功！。 04:09:1304:09:1304:092/14/2023 4:09:13 AM ? 1成功就是日復(fù)一日那一點點小小努力的積累。 04:09:1304:09:1304:09Tuesday, February 14, 2023 ? 1不知香積寺，數(shù)里入云峰。 2023年 2月 14日星期二 上午 4時 9分 13秒 04:09: ? 1楚塞三湘接，荊門九派通。 2023年 2月 上午 4時 9分 :09February 14, 2023 ? 1少年十五二十時，步行奪得胡馬騎。 上午 4時 9分 13秒 上午 4時 9分 04:09: ? 楊柳散和風(fēng)，青山澹吾慮。 04:09:1304:09:1304:092/14/2023 4:09:13 AM ? 1越是沒有本領(lǐng)的就越加自命不凡。 04:09:1304:09:1304:09Tuesday, February 14, 2023 ? 1知人者智，自知者明。 :09:1304:09:13February 14, 2023 ? 1意志堅強(qiáng)的人能把世界放在手中像泥塊一樣任意揉捏。 2023年 2月 上午 4時 9分 :09February 14, 2023 ? 1業(yè)余生活要有意義，不要越軌。 上午 4時 9分 13秒 上午 4時 9分 04:09: MOMODA POWERPOINT Lorem ipsum dolor sit amet, consectetur adipiscing elit. Fusce id urna blandit, eleifend nulla ac, fringilla purus. Nulla iaculis tempor felis ut cursus. 感 謝 您 的 下 載 觀 看 專家告訴 藥品認(rèn)證管理中心 演講完畢，謝謝觀看！