仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路-閱讀頁
2025-01-12 16:44本頁面
【正文】 接草原被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 ?以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對單一雜質(zhì)的控制 ?根據(jù)指導(dǎo)原則、對比研究結(jié)果確定限度 35 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： ?雜質(zhì)研究與處方工藝 ? 處方工藝對雜質(zhì)水平有重要影響 ?在原料藥符合要求的前提下，仿制藥制劑的處方工藝實際上決定了產(chǎn)品的雜質(zhì)水平是否可接受 ?雜質(zhì)研究是評價處方工藝合理性可行性的重要依據(jù) ?若制劑中雜質(zhì)水平超過預(yù)期目標(biāo)，應(yīng)改進(jìn)完善處方工藝 ?分析造成雜質(zhì)增加的原因（處方原因和 /或工藝原因），針對性的完善處方工藝 36 三、仿制制劑雜質(zhì)研究的基本思路 ? 雜質(zhì)研究與處方工藝、穩(wěn)定性研究的關(guān)系： ?雜質(zhì)研究與制劑穩(wěn)定性 ? 雜質(zhì)研究是穩(wěn)定性研究的重要內(nèi)容，穩(wěn)定性研究中雜質(zhì)考察結(jié)果也是評價制劑處方工藝合理可行性的重要依據(jù) ? 雜質(zhì)限度需要結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果確定 37 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾 ? 雜質(zhì)研究思路（重點討論原料藥） ? 鹽酸艾司洛爾 ? 雜質(zhì)研究思路（重點討論制劑） 38 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 基本情況 ?為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用的藥物之一 ?原研發(fā)企業(yè)為阿斯利康（ AstraZeneca）公司 ?國內(nèi)外已經(jīng)上市多年，上市劑型有片劑、注射液等 ?目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市 ?原料藥及其制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也已收載與中國藥典、 USP、BP、 EP 39 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ?雜質(zhì)限度要求 ?最大日劑量：靜脈 20mg/天，口服 400mg /天 ?原料藥雜質(zhì)限度 ?報告限度 ％，鑒定限度 ％，質(zhì)控限度 ％ ?制劑雜質(zhì)限度 ?報告限度 ％，鑒定限度 ％，質(zhì)控限度：注射劑％，口服 ％ 40 四、實例分析 ? 酒石酸美托洛爾雜質(zhì)研究思路 ? 雜質(zhì)控制標(biāo)準(zhǔn)比較 ? 中國藥典 2023年版 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 ? BP：對 12個已知雜質(zhì)進(jìn)行控制 原料藥： TLC法檢查雜質(zhì) M、 N、 O大于 ％但小于 ％的雜質(zhì)不超過 1個；HPLC法檢查雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J，單個雜質(zhì)不得過 ％，總雜質(zhì)不得過 ％ 制劑： HPLC法檢查項，方法及限度與原料藥相同 ? USP 原料藥： TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ 制劑：無有關(guān)物質(zhì)檢查項 41 四、實例分析 ? 雜質(zhì)譜分析 ?BP：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中明確了 12個已知雜質(zhì)鏈接，分別為雜質(zhì) A、 B、 C、 D、 E、 F、 G、 H、 J，和雜質(zhì) M、 N、 O 12個已知雜質(zhì)中大部分為工藝雜質(zhì)（包括起始原料及中間體，起始原料中可能引入的雜質(zhì)，反應(yīng)副產(chǎn)物等，如雜質(zhì) B為起始原料），部分為降解產(chǎn)物（如雜質(zhì)C），部分既是工藝雜質(zhì)，也是可能的降解產(chǎn)物 ?上述 12個已知雜質(zhì)基本涵蓋了本品在常用制備工藝條件下可能出現(xiàn)的雜質(zhì) ?上述可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù) 42 四、實例分析 ? 原料藥雜質(zhì)研究思路 ?以 BP標(biāo)準(zhǔn)中的檢查方法及限度為參考依據(jù) ?試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合 BP標(biāo)準(zhǔn)要求，無超過鑒定限度的其他雜質(zhì)－－達(dá)到研究目標(biāo) ?若雜質(zhì)譜與 BP標(biāo)準(zhǔn)一致，但雜質(zhì)量超過限度要求－－完善工藝 (精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料質(zhì)量 ) ?出現(xiàn)超過鑒定限度（ ％）的新雜質(zhì)－－鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至 ％以下。 ?雜質(zhì)檢查方法的建立；雜質(zhì)譜 /雜質(zhì)來源分析；被仿品雜質(zhì)的分析；雜質(zhì)對比研究；雜質(zhì)限度的確定等 ?經(jīng)方法學(xué)驗證，專屬性、靈敏度等符合要求的研究方法是雜質(zhì)研究結(jié)果可靠性的前提 ?注意充分收集、分析、利用被仿品的相關(guān)公開信息 44 五、小結(jié) ? 特別關(guān)注與被仿品的雜質(zhì)
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