【正文】 在幾分鐘或幾小時(shí)內(nèi)就“老化” 。 （二）中毒表現(xiàn) (三）中毒防治 （1）消除毒物：發(fā)現(xiàn)中毒時(shí)，應(yīng)立即把患者移出現(xiàn)場(chǎng)。經(jīng)口中毒者，應(yīng)首先抽出胃液和毒物，并用微溫的 2％碳酸氫鈉溶液或 1％鹽水反復(fù)洗胃，直至洗出液中無農(nóng)藥味，然后給予硫酸鎂導(dǎo)瀉。眼部染毒，可用 2％碳酸氫鈉溶液或 ％鹽水沖洗數(shù)分鐘。能迅速對(duì)抗體內(nèi) ACh 的毒蕈堿樣作用。應(yīng)盡量早期給藥，并根據(jù)中毒情況采用較大劑量，直至 M 膽堿受體興奮癥狀消失或出現(xiàn)阿托品輕度中毒癥狀（阿托品化） 。 （2）AChE 復(fù)活藥：AChE 復(fù)活藥是一類能使被有機(jī)磷酸酯類抑制的 AChE 恢復(fù)活性的藥物。碘解磷定 碘解磷定（派姆，PAM）進(jìn)人體內(nèi)后，與 AChE 生成磷酸化 AChE 和解磷定的復(fù)合物，后者進(jìn)一步裂解為磷酰化解磷定，同時(shí) AChE 游離出來，恢復(fù)其水解 ACh的活性。本藥對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒療效存在差異，如對(duì)內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對(duì)硫磷中毒療較好，對(duì)敵百蟲、敵敵畏中毒療效稍差，而對(duì)樂果中毒則無效。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的中毒癥狀也有一定改善作用。 一般治療量時(shí)，不良反應(yīng)少見。由于本藥含碘，可引起口苦、咽痛和對(duì)注射部位有刺激性。副作用較碘解磷定小，偶見輕度頭痛、頭暈、惡心、嘔吐和視力模糊等。第八章 膽堿受體阻斷藥（Ⅰ）——M 膽堿受體阻斷藥 第一節(jié) 阿托品和阿托品類生物堿阿托品 【藥理作用與機(jī)制】阿托品（atropine ）作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 M 膽堿受體。 阿托品通過 M 膽堿受體的阻斷作用抑制腺體的分泌。其次為淚腺及呼吸道腺體。阿托品對(duì)胰腺液、腸液分泌基本無作用。 （2）眼內(nèi)壓升高：由于瞳孔擴(kuò)大，使虹膜退向外緣，因而前房角間隙變窄，阻礙房水回流人鞏膜靜脈竇，造成眼內(nèi)壓升高。 （3）調(diào)節(jié)麻痹：阿托品能使睫狀肌松弛而退向外緣，從而使懸韌帶拉緊，晶狀體變?yōu)楸馄?，其折光度降低，只適合看遠(yuǎn)物，而不能將近物清晰地成像于視網(wǎng)膜上。 阿托品對(duì)多種內(nèi)臟平滑肌具松弛作用，它可抑制胃腸道平滑肌痙攣，降低蠕動(dòng)的幅度和頻率，從而緩解胃腸絞痛，尤其對(duì)過度活動(dòng)或痙攣的平滑肌作用更為顯著。阿托品對(duì)胃腸括約肌作用常取決于括約肌的機(jī)能狀態(tài)，如當(dāng)胃幽門括約肌痙攣時(shí)，阿托品具有一定松弛作用，但作用常較弱或不恒定。 （1）心率：治療量的阿托品（～）在部分病人?？梢娦穆识虝盒暂p度減慢，可能是由于它阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維上的 M1 膽堿受體（即為突觸前膜 M1 受體） ，從而減弱突觸中 ACh 對(duì)遞質(zhì)釋放的抑制作用所致。（2）房室傳導(dǎo)：阿托品可拮抗迷走神經(jīng)過度興奮所致的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。大劑量的阿托品可引起皮膚血管舒張，出現(xiàn)潮紅、溫?zé)岬劝Y狀。 較大劑量（1～2mg）可輕度興奮延腦和大腦， 5mg 時(shí)中樞興奮明顯加強(qiáng)，中毒劑量（10mg 以上）可見明顯中樞癥狀。 用于全身麻醉前給藥。 （1）虹膜睫狀體炎 （2）驗(yàn)光配眼鏡：阿托品具有調(diào)節(jié)麻痹作用，此時(shí)由于晶狀體固定，可準(zhǔn)確測(cè)定晶狀體的屈光度。只有兒童驗(yàn)光時(shí)用，因兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)機(jī)能較強(qiáng)，須用阿托品發(fā)揮其充分的調(diào)節(jié)麻痹作用。 對(duì)暴發(fā)型流行性腦脊髓膜炎、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的感染性體克患者，可用大劑量阿托品治療，能解除血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)。【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】阿托品作用廣泛，臨床上應(yīng)用其中一種作用時(shí)，其他的作用則成為副作用。但隨著劑量增大，其不良反應(yīng)可逐漸加重，甚至出現(xiàn)明顯中樞中毒癥狀。阿托品的最低致死量成人為 80～130mg，兒童約為 10mg。 【禁忌證］青光眼及前列腺肥大等。東莨菪堿主要用于麻醉前給藥，尚可用于暈動(dòng)病、帕金森病的治療。東莨菪堿外周作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上略有差異。山莨菪堿 山莨菪堿（anisodamine，654－2）具有與阿托品類似的藥理作用，但其對(duì)血管平24 / 113滑肌和內(nèi)臟平滑肌的解痙作用選擇性較高。不良反應(yīng)和禁忌證與阿托品相似，但毒性較低。 （二）合成解痙藥 溴丙胺太林（普魯本辛） 貝那替秦（胃復(fù)康）（三）選擇性 M1 受體阻斷藥 哌侖西平第九章 膽堿受體阻斷藥（Ⅱ）——N 膽堿受體阻斷藥第一節(jié) NN 受體阻斷藥（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）美加明、咪噻吩：過去曾用于高血壓的治療，但因降壓過于劇烈，且不良反應(yīng)較多，如體位性低血壓、口干、便秘、視力模糊等，故已少用。[臨床應(yīng)用] 麻醉輔助用藥 氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作。 肌束震顫 眼內(nèi)壓升高 血鉀升高 遺傳性假性膽堿酯酶活性低的特異質(zhì)病人及有機(jī)磷中毒患者對(duì)其高度敏感。二、非除極化型肌松藥筒箭毒堿[藥理作用] 阻斷 NM 受體，使骨骼肌松弛，作用維持時(shí)間較琥珀膽堿長(zhǎng)。 重癥肌無力患者慎用。 具有神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(jìn) HA 釋放作用。第十章 腎上腺素受體激動(dòng)藥第一節(jié) 化學(xué)和構(gòu)效關(guān)系第二節(jié) a、β 體激動(dòng)藥腎上腺素【藥理作用與機(jī)制】為 a、β 受體激動(dòng)藥。骨骼肌血管以 β 2 受體為主，呈舒張反應(yīng)。對(duì)腦血管及肺血管作用較弱。3．血壓 小劑量和治療量 AD 使心肌收縮力增強(qiáng)，心率和心排出量增加，皮膚粘膜血管收縮，均可使收縮壓和舒張壓升高。大劑量 AD 除強(qiáng)烈興奮心臟外，還可使血管平滑肌的 a1 受體興奮占優(yōu)勢(shì)，尤其是皮膚、粘膜、腎臟和腸系膜血管強(qiáng)烈收縮，使外周阻力顯著增高，收縮壓和舒張壓均升高。AD 尚能激動(dòng)支氣管粘膜的 a 受體，使之收縮，有利于消除哮喘時(shí)的粘膜水腫。 5．代謝　AD 可促進(jìn)肝糖原分解和糖原異生，升高血糖和乳酸。AD 尚促進(jìn)脂肪分解，使血中游離脂肪酸增加，26 / 113這可能是由于甘油三酯酶的激活，使甘油三酯分解為游離脂肪酸和甘油。6．中樞神經(jīng)系統(tǒng) 大劑量時(shí)可出現(xiàn)中樞興奮癥狀，如嘔吐、激動(dòng)、肌強(qiáng)直，甚至驚厥等。肌內(nèi)注射因骨骼肌血管舒張故作用過于強(qiáng)烈。2．代謝 外源性和腎上腺髓質(zhì)分泌的 AD 進(jìn)人血液循環(huán)后，立即通過攝取和酶的降解失活。3．排泄 主要經(jīng)過腎臟排泄?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】心悸、不安、面色蒼白、頭痛、震顫等。禁用于器質(zhì)性心臟病、高血壓、冠狀動(dòng)脈病變、甲狀腺功能亢進(jìn)患者。麻黃堿 麻黃堿（ephedrine）是從中藥草麻黃中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成。與 AD 比較，本藥的特點(diǎn)是：①性質(zhì)穩(wěn)定，可口服；②中樞興奮作用較顯著；③收縮血管、興奮心臟、升高血壓和松弛支氣管平滑肌作用都較 AD 弱而持久；④對(duì)代謝的影響很微弱；③連續(xù)使用可發(fā)生快速耐受性。2．鼻粘膜充血及鼻塞。4．緩解蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等過敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。多巴胺【藥理作用與機(jī)制】 在外周，本藥除激動(dòng) DA 受體外，也激動(dòng) a 和 β 受體發(fā)揮作用。低劑量時(shí)（滴注速度約為每分鐘 2μg/kg ） ，主要激動(dòng)血管的 D1 受體，而產(chǎn)生血管舒張效應(yīng)，特別表現(xiàn)在腎臟、腸系膜和冠狀血管床。劑量略高時(shí)（滴注速度約為每分鐘 10μg/kg ） ，由于激動(dòng)心肌 β 1 受體和促進(jìn) NA 釋放，表現(xiàn)為正性肌力作用，但心率加速作用不如異丙腎上腺素顯著。高濃度或更大劑量時(shí)則激動(dòng) a1 受體使血管收縮、腎血流量和尿量減少。t 1/2 約為 2 分鐘?！九R床應(yīng)用】主要用于抗休克，對(duì)于伴有心收縮力減弱及尿量減少者較為適宜，治療時(shí)應(yīng)注意補(bǔ)充血容量及糾正酸中毒。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】偶見惡心、嘔吐。心動(dòng)過速、心律失常和腎血管收縮引起的腎功能下降等。必要時(shí)可用酚妥拉明拮抗之。 1．血管 激動(dòng)血管 a1 受體，使血管，特別是小動(dòng)脈和小靜脈收縮。但可使冠狀動(dòng)脈血流量增加。在整體，由于血壓升高反射性28 / 113興奮迷走神經(jīng)反而使心率減慢。 3．血壓 NA 有較強(qiáng)的升壓作用。較大劑量時(shí)血管強(qiáng)烈收縮，外周阻力明顯增高，使血壓明顯升高且脈壓變小，導(dǎo)致包括腎、肝等組織的血液灌注量減少。其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用也較弱。皮下或肌內(nèi)注射因劇烈的局部血管收縮，吸收很少，故主要由靜脈滴注給藥。 靜正常人 24 小時(shí)尿中兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物以 VMA 為主，約占兒茶酚胺代謝物總量的 90％。本藥稀釋口服，可使食道和胃內(nèi)血管收縮產(chǎn)生局部止血作用。如劑量過大或滴注時(shí)間過長(zhǎng)可使腎臟血管劇烈收縮，引起少尿、無尿和腎實(shí)質(zhì)損傷，本藥禁用于高血壓、動(dòng)脈硬化癥、器質(zhì)性心臟病、無尿患者以及孕婦。既有直接對(duì)腎上腺素受體的激動(dòng)作用，也有通過釋放 NA 而發(fā)揮的間接作用。臨床用于早期休克或其它低血壓狀態(tài)。本藥尚能激動(dòng)瞳孔開大肌的 a1 受體，使之收縮，產(chǎn)生擴(kuò)瞳作用，主要在眼底檢查時(shí)用作快速短效的擴(kuò)瞳藥。也可用于其它方法治療無效的陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速。 1．心臟 具有典型的 β 1 受體激動(dòng)作用，表現(xiàn)為正性肌力作用、正性縮率作用和傳導(dǎo)加速等，可使心排出量增加，收縮期和舒張期縮短。 2．血管和血壓 可激動(dòng) β 2 受體而舒張血管，主要是舒張骨骼肌血管，對(duì)腎血管和腸系膜血管的舒張作用較弱，對(duì)冠狀動(dòng)脈也有舒張作用。 3．平滑肌 除血管平滑肌外，本藥也激動(dòng)其他平滑肌的 β 2 受體，特別對(duì)處于緊張狀態(tài)的支氣管、胃腸道平滑肌都具有舒張作用。 4．其他 具有抑制組胺及其他炎癥介質(zhì)釋放的作用?！九R床應(yīng)用】 1．心搏驟停 2．房室傳導(dǎo)阻滯 3．休克 目前臨床已少用?！静涣挤磻?yīng)與注意事項(xiàng)】常見不良反應(yīng)有心悸、頭痛、皮膚潮紅等，過量可致心律失常甚至室顫。二、β 1 受體激動(dòng)藥多巴酚丁胺與異丙腎上腺素比較，本藥的正性肌力作用比正性頻率作用顯著。三、β 2 受體激動(dòng)藥30 / 113本類藥物選擇性地激動(dòng) β 2 受體，使支氣管、子宮和骨骼肌、血管平滑肌松弛，對(duì)心臟 β 1 受體作用較弱。常用的藥物有：沙丁胺醇、特布他林、克侖特羅、奧西那林、沙美特羅等，臨床主要用于治療支氣管哮喘。血管舒張作用是由于其能直接舒張血管平滑肌及大劑量時(shí)阻斷 a 受體所致。亦可翻轉(zhuǎn) AD 的升壓作用。促進(jìn)肥大細(xì)胞釋放組胺，還具有阻斷鉀通道及擬膽堿作用，興奮胃腸道平滑肌的作用可被阿托品所拮抗。冠心病、胃炎和胃十二指腸潰瘍病人慎用?？勺钄?1 / 113a1 和 a2 受體，擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力，明顯地降低血壓，尚有較弱的抗 5－HT和抗組胺作用。主要不良反應(yīng)是體位性低血壓。三、a 1 受體阻斷藥 a1 受體阻斷藥對(duì)動(dòng)脈和靜脈上的 a1 受體有較高的選擇性阻斷作用，在擴(kuò)張血管、降低外周阻力、血壓降低的同時(shí)，加快心率的作用較弱。四、a 2 受體阻斷藥 育亨賓（yohimbine）為選擇性 a2 受體阻斷藥。第二節(jié) β 受體阻斷藥 ［藥理作用與機(jī)制］ 1．β 受體阻斷作用（1）心臟：阻斷心臟 β 受體，使心率減慢，心排出量和心收縮力降低，血壓稍有下降。 β 受體阻斷藥對(duì)正常人血壓影響不明顯，而對(duì)高血壓患者具有降壓作用，本類藥物用于治療高血壓病，療效可靠，但其降壓機(jī)制復(fù)雜，可能涉及藥物對(duì)多系統(tǒng) β 受體阻斷的結(jié)果。但這種作用較弱，對(duì)正常人影響較??；但在支氣管哮喘患者，有時(shí)可誘發(fā)或加重哮喘的急性發(fā)作。須注意用胰島素的糖尿病病人加用 β 受體阻斷藥時(shí)，其 β 受體阻斷作用往往會(huì)掩蓋低血糖癥狀如心悸等，從而延誤了低血糖的及時(shí)發(fā)現(xiàn)。32 / 113 （5）腎素：β 1 受體阻斷藥能減少交感神經(jīng)興奮所致腎素的釋放，其作用部位可能在腎小球球旁細(xì)胞的 β 受體上（在人為 β 1 受體） 。具有 ISA 的 β 受體阻斷藥的特點(diǎn)有：對(duì)心臟抑制作用和對(duì)支氣管平滑肌收縮作用較弱；增加藥物劑量或體內(nèi)兒茶酚胺處于低水平狀態(tài)時(shí)，可產(chǎn)生心率加快和心排出量增加等作用。由于肝臟代謝功能的個(gè)體差異較大，故首過消除大的藥物其血漿濃度的個(gè)體差異也較大。 【臨床應(yīng)用］ 1．心律失常　 2．高血壓病 3．心絞痛、心肌梗死 4．慢性心功能不全 5．其他 噻嗎洛爾減少房水形成，降低眼內(nèi)壓，用于治療原發(fā)性開角型青光眼。 【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、輕度腹瀉等消化道癥狀，偶見過敏性皮疹和血小板減少等，應(yīng)用不當(dāng)，可引起下列較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。小劑量產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，較大劑量可產(chǎn)生催眠作用。苯二氮 類大劑量也不產(chǎn)生麻醉，且安全范圍較大。第一節(jié) 苯二氮 類(benzodiazepines)一、分類長(zhǎng)效類（t 1/2≥20h）：地西泮（diazepam） 、氟西泮（flurazepam）等中效類（t 1/2：620h）：奧沙西泮（ oxazepam,去甲羥基安定） 、氯氮 （chlordiazepoxide,利眠寧）等短效類（t 1/26h）：三唑侖（triazolam,甲基三唑氯安定）等二、體內(nèi)過程吸收：口服吸收良好，不同藥物之間吸收速率存在差異。代謝：主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，多數(shù)藥物代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，其半衰期更長(zhǎng)。也可通過胎盤屏障，并隨乳汁分泌三、 作用與用途1．抗焦慮作用34 / 113小于鎮(zhèn)靜劑量即可，是治療焦慮癥的常用藥，可能是藥物選擇性作用于邊緣系統(tǒng)的結(jié)果。2．鎮(zhèn)靜催眠作用（1） 縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間。（3） 安全性高。此外，應(yīng)注意對(duì)因治療。 常用于用于手術(shù)麻醉前給藥，心臟電擊復(fù)律或內(nèi)窺鏡檢查前給藥等，多用地西泮靜脈注射。地西泮是治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥。四、 作用機(jī)制苯二