【正文】 ， 另一方面作為模板將雜環(huán)和酸性基團(tuán)正確排列 。 （ 8）聯(lián)苯結(jié)構(gòu)的 2位酸性基團(tuán) 如 CO2H， CN4H等是活性的必須基團(tuán)。 60 鈣拮抗劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為 ?二氫吡啶類 (Dihydropyridines， DHP) ?芳烷基胺類 (Aralkylamine derivatives) ?苯并硫氮雜卓類 (Benzothiazepine derivatives) ?其他類 61 1． 二氫吡啶類 NHRRRRX1 23 4 作為鈣拮抗劑是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一類，也是作用最強(qiáng)的一類鈣通道阻滯劑。 NHC H3C H3OC H3OOH3CON O2NHRRRRX1 23 463 尼卡地平 (Nicardipine) 擴(kuò)張血管作用較硝苯地平強(qiáng)，對(duì)腦血管和腦組織具有選擇性地作用，治療輕、中度高血壓和心絞痛有良效。 尼莫地平 (Nimodipine)選擇性地?cái)U(kuò)張腦血管和增加腦血流，為腦血管擴(kuò)張藥，也可防治偏頭痛。 氨氯地平 (Amlodipine)主要擴(kuò)張冠脈和外周血管，用于治療中、輕度原發(fā)性高血壓，作用緩慢持久，治療穩(wěn)定型心絞痛效果明顯。 NHC H 3C H 3OC H 3OOH 3 CON O 2硝 苯 地 平65 二氫吡啶類的鈣通道阻滯劑結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系 ⑴ 1, 4二氫吡啶為活性必需結(jié)構(gòu) ，若氧化為吡啶或還原為六氫吡啶 ，則活性消失 。 ⑶ 二氫吡啶的 2, 6位最適宜的取代基為低級(jí)烴。 ⑸ C4位是苯基或取代苯基時(shí)活性佳 ， 且苯環(huán)鄰位或間位上的取代基為吸電子基時(shí)活性較好 。 67 硝苯地平 Nifedipine 本品具有較強(qiáng)的擴(kuò)張血管作用，用于心絞痛。 臨床用于預(yù)防和治療冠心病 ， 也適用于患有呼吸道阻塞性疾病的心絞痛病人 。 71 2．芳烷基胺類 H 3 C OH 3 C ON?C H 3 C NH 3 C C H 3O C H 3O C H 3, H C l維拉帕米 （ Verapamil）具有明顯立體選擇性，其 S異構(gòu)體 的平滑肌松弛和降壓作用比R異構(gòu)體強(qiáng)。 ? 如 依莫帕米 的左旋體較右旋體的活性大，戈洛帕米 在臨床上使用為左旋體。 代表藥物 地爾硫卓 (Diltiazem)用于治療冠心病中的各種心絞痛，也用于降低血壓。又名 硫氮卓酮 。 2S， 3S異構(gòu)體冠脈擴(kuò)張作用較強(qiáng) 。 ~＋ 120176。 地爾硫卓經(jīng)肝腸循環(huán)，主要代謝途徑為脫乙?；?， O脫甲基化和 N脫甲基。 常見的藥物有桂利嗪 (Cinnarizine)， 氟桂利嗪 (Flunarizine)， 利多氟嗪 (Lidoflazine)等，是非選擇性鈣離子拮抗劑。 79 桂利嗪 (Cinnarizine) 化學(xué)名為 L反式 肉桂基 4二苯甲基哌嗪 。 N NCHCH2HHC C80 第二節(jié) 利尿藥 Diuretics 81 利尿藥主要影響對(duì)原尿中 Na+、 Cl等 電解質(zhì)和水的重吸收 ， 增加腎臟對(duì)尿的排泄速度 ， 減少血容量 ， 達(dá)到 抗高血壓 的治療目的 。 82 根據(jù)利尿藥的作用部位和作用機(jī)制，可將其分為 四大類 ： （ 1） 碳酸酐酶抑制劑 ； （ 2） Na＋ Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 ； （ 3） Na+K+2Cl協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 ； （ 4） 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 。 碳酸酐酶被抑制時(shí) ， 碳酸形成減少 ， 腎小管內(nèi) H+減少 ， 結(jié)果使 Na+、 HCO3的重吸收減少 ， Na+的排出量增加 ， 尿液增加 ， 同時(shí)由于 HCO3的排出 ， 使 尿液的 pH值升高 。 碳酸酐酶抑制劑長(zhǎng)期使用后，尿液堿化，體液酸性增加，會(huì)造成酸中毒，此時(shí)將失去利尿作用，產(chǎn)生耐藥性。 85 乙酰唑胺 為非典型的磺胺衍生物 ， 其磺酰胺基的氫離子可以解離 ， 故呈 弱酸性 ， pK a為 。 臨床用于治療青光眼、腦水腫，與汞劑合用治療心衰性水腫，口服作用時(shí)間可達(dá) 8~12小時(shí)。 S SO OO ON H 2H2 NC lC l雙 氯 非 那 胺87 氫氯噻嗪 Hydrochlorothiazide 化學(xué)名為 6氯 3,4二氫 2Hl,2,4苯駢噻二嗪 7磺酰胺 1,l二氧化物。 SN HNHClH2N S O2O O氫氯噻嗪 88 本品由于分子中含兩個(gè)磺酰氨基 ， 故具有弱酸性 ， pKa為 ， 2位氮上的氫酸性較強(qiáng) 。 89 氫氯噻嗪的合成 以間氯苯胺（ I）為原料，在三氯化磷催化下與氯磺酸反應(yīng)生成雙磺酰氯衍生物（ II），（ II）氨化后得 3氯 4,6雙磺酰胺苯胺（ III），（ III）與甲醛縮合直接得氫氯噻嗪（ IV）。 SN HNHClH2N O2SO OO H H+N H2S O2N H2H2N O2SClH C H O+91 Na＋ K＋ 2Cl－ 協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑 結(jié)構(gòu)中都含有苯磺酰氨基 ， 是從磺胺類碳酸酐酶抑制劑衍生得到的 ， 作用機(jī)制是抑制腎髓襻 (pan)升支皮質(zhì) 、 髓質(zhì)部 Na+、K+、 2Cl的共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng) ， 從而發(fā)揮強(qiáng)大的利尿作用 。 92 氯噻酮 （ Chlorthalidone） 化學(xué)名為 3(4氯 3磺酰胺苯基 )3羥基 1羥基異吲哚滿 。 口服吸收緩慢且不完全 ， 因?yàn)榕c紅細(xì)胞緊密結(jié)合 ， 半衰期可達(dá) 35~50小時(shí) 。 N HO HClOS O2N H294 呋塞米（ Furosemide） 又名速尿、利尿磺胺。 將其溶于氫氧化鈉和氯化鈉的水溶液可制得注射劑 ，pH為 ~。 N H C H 2ClC O O HH2 N O 2 SO95 N H C H2ClC O O HH2N O2SOClC O O HH2N O2SN H2OC O O H+水解 96 本品是一個(gè)強(qiáng)效利尿藥，其主要作用部位在腎髓質(zhì)升支部位，通過(guò)抑制管腔膜上的 Na+ K+2Cl同向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而 抑制 Na+、 Cl的重吸收 ，其作用為 噻嗪類利尿藥的 8到 10倍 。 N H C H2ClC O O HH2N O2SO呋塞米 97 依他尼酸（ Ethacrynic Acid） 又名利尿酸。 其鈉鹽水溶液在 pH7和室溫時(shí)相對(duì)穩(wěn)定 ， 在較高的pH值或較高溫度下不穩(wěn)定 。 本品為 高效利尿劑 ， 利尿作用強(qiáng)而迅速 。 C H 2ClClO C H 2 C O O HOC 2 H 5CC98 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 ? 鹽皮質(zhì)激素是由腎上腺皮質(zhì)分泌的激素，主要生理作用是維持人體內(nèi)水和電解質(zhì)的平衡。 ? 在天然皮質(zhì)激素中，醛固酮是作用最強(qiáng)的一種鹽皮質(zhì)激素。 99 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷藥 作用于遠(yuǎn)曲小管，通過(guò)抑制 Na+K+ 的交換而發(fā)揮利尿作用，為低效利尿藥。 螺內(nèi)酯等醛固酮拮抗劑在遠(yuǎn)曲小管和集合管的皮質(zhì)段部位競(jìng)爭(zhēng)性地與醛固酮受體結(jié)合，促進(jìn)Na+排泄和 K+的保留，導(dǎo)致利尿作用。 螺內(nèi)酯為甾體的結(jié)構(gòu)，其 3酮 4烯的 A環(huán) 是拮抗活性的基本結(jié)構(gòu)，內(nèi)酯環(huán)打開，活性將大大降低。 坎利酮的內(nèi)酯環(huán)易水解生成坎利酮酸 ， 坎利酮酸是無(wú)活性的代謝物 。 為了減少不良反應(yīng) ， 常與固定劑量的 氫氯噻嗪合用 。