【正文】 腸麻痹 免疫抑制 急性 ,亞急性 ,慢性毒性 ? 急性毒性 : 用藥后 1~2周內(nèi)的毒副作用 ? 亞急性毒性 : 2周 ~3月的毒副作用 ? 慢性毒性 : 3月的毒副作用 新藥研究時須行本項分類的實驗 WHO: 3月和 3月 毒性反應(yīng)分級 Karnofsky 分級 內(nèi)容 (+) 輕度反應(yīng) ,不需要治療 (++) 中度反應(yīng) ,需要治療 (+++) 嚴(yán)重反應(yīng) ,威脅生命 ,但可恢復(fù) (++++) 嚴(yán)重反應(yīng) ,直接致死或促進死亡 WHO分級 : 0~IV級 消化道毒性 ? 惡心 ,嘔吐 : 是化療最常見的不良反應(yīng)之一 ,嘔吐是患者最恐懼的毒性 ,其次是惡心 . 分類 ? 急性嘔吐 : 應(yīng)用抗癌藥物后 24小時發(fā)生的嘔吐 ,多在細(xì)胞毒藥 物用后 1~2小時內(nèi)出現(xiàn) 最常見 ? 遲發(fā)性嘔吐 : 24小時發(fā)生 ,有時可持續(xù)數(shù)日 ? 預(yù)期性嘔吐 : 應(yīng)用抗癌藥之前發(fā)生的嘔吐 全身用藥 局部用藥 。g/kg/d. GCSF: 吉粒芬 , 惠爾血 75 181。g/支 , 150 181。 ５ Fu . 370~425mg/(), 而每小時最大血濃度 CIV.,不良反應(yīng) CIV輕． ? 5FU CIV常用劑量： 600~1500mg/m2 CIV 24h x 2d,q2w 300~800mg/m2 CIV 24h x 5d, q3w ? RR%: 47%~67% ５ Fu治療新進展之二 CIV 2170例 5Fu CIV vs bolus不良反應(yīng)（ WHO IIIIV) 不良反應(yīng)分類 CIV vs bolus(%) CIV+LV vs bolus +LV(%) 血液學(xué) 3% 26% 2% 13% 非血液學(xué) 11% 11% 26% 27% 手 足綜合癥 33% 11% 8% 1% CIV vs bolus: 血液學(xué) CIV少，非血液學(xué)相同， HSF CIV多， CIV＋LV不良反應(yīng)未加重 ５ Fu治療新進展之三 口服氟化嘧啶新藥 口服化療藥的優(yōu)點 : ? 方便患者 ,可免除 . 或 CIV深靜脈置管 ,攜帶輸注泵帶來的不便 ? 安全性好 ,出現(xiàn)不良反應(yīng)可隨時調(diào)整劑量或停藥 ? 不需住院可在家治療 ,減少患者間互相干擾與影響 卡培他濱 (Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá) ) ? CAPE的抗腫瘤作用機制 CAPE PO 5’DFCR 5’DFUR 5FU 羥酸酯酶 小腸 胞苷脫氨酶 肝 ,瘤 ? 胸苷磷酸化酶 胃腸道腫瘤 /正常組織 6:1 ? 其療效高于 5Fu及 UFT約 5~18倍 ? 對 5Fu已耐藥者 CAPE仍可有效 瘤 5’DFCR: 脫氧氟胞苷 5’DFUR: 脫氧氟尿苷 胸苷磷酸化酶 卡培他濱 (Capecitabine, CAPE, Xeloda, 希羅達(dá) ) ? CAPE的標(biāo)準(zhǔn)用法 推薦間隙給藥 : CAPE PO 2500mg/m2. d, 分兩次 ,連服 2周 ,至少用兩個周期 (6周 ) ? CAPE + LV PO未見增效 ,不良反應(yīng)多 CAPE vs 5FU/LV III~IV度不良反應(yīng) 不良反應(yīng) CAPE(n=596) 5FU/LV(n=593) III度 (%) IV度 (%) 合計 (%) III度 (%) IV度 (%) 合計 (%) 腹瀉 HFS 中性粒細(xì)胞減少 膽紅素升高 貧血 合計 S1(TS1) ? S1的發(fā)展歷史 5FU FT UFT S1 FT207 FT:Uracil=1:4 FT:CDHP:Oxo 1 : : 1 (1957) (1967) (1979) (1996) CDHP: gimeracial Oxo: oteracil乳清酸甲 S1(TS1) ? S1的作用機制 FT 5FU Fβ丙氨酸 氟尿嘧啶脫氧核苷酸 CDHP 二氫嘧啶脫氫酸 肝內(nèi) 乳清酸甲 胃腸毒性 P450(肝內(nèi) ) 尿 S1(TS1) ? S1的用法 相當(dāng)于分子量比 : FT1: CDHP : Oxo 1, 口服劑量以 FT207每膠囊含量計， CDHP及 Oxo量不計在內(nèi) . 推薦用量 : 體表面積 : 40mg/次 ~ 50 mg/次 60 mg/次 最大量 : 60 mg/次 常用 80~150 mg/d, bid x 28d, 休 14d ? S1的不良反應(yīng) S1與 UFT共同點是抗癌藥均含 FT207,分別用 uracil和 CDHP抑制 5FU分解代謝 ,不同點是 S1含有胃腸黏膜保護劑 Oxo, 所以 S1不良反應(yīng)輕 5Fu+Pts(鉑類 )聯(lián)合化療 ? CDDP在 AGC治療中的地位與作用 ? 基礎(chǔ)理論 Pts類主要有 : CDDP, CBP及第三代鉑類新藥 OXA, 其共同點是均含有 Pt原子 ,與 DNA結(jié)合 ,類似烷化劑起到烷化作用 , Pt的復(fù)合物與 DNA形成鏈間與鏈內(nèi)交聯(lián) ,破壞 DNA的結(jié)構(gòu)與功能 ,使其不能復(fù)制與轉(zhuǎn)錄 . 分類中有列為金屬化合物 ,更多以其作用原理 ,列入烷化劑 ,屬于細(xì)胞周期非特異性藥物 . ? 臨床應(yīng)用 在 AGC聯(lián)合化療中含 Pts方案占 71%,僅次于 5Fu. 含 CDDP占主導(dǎo)地位 , 而 CBP由于單藥療效差 ,血液學(xué)毒性大 ,幾乎沒有地位 , 1%. 新藥 OXA近年來猛增 ,令人矚目 . 5Fu+Pts(鉑類 )聯(lián)合化療 ? CDDP在 AGC治療中的地位與作用 ? HD CDDP + 5Fu 互補性抑制 ,作用靶點均為 DNA。而腹瀉和黏膜炎出現(xiàn)在多數(shù)方案中 結(jié)直腸癌化療新藥 ? 依立替康 (Irinotecan, CPT11, 開普拓 ) ? 草酸鉑 ? 卡培他濱 依立替康 (CPT11) ? 1996年美國 FDA批準(zhǔn) CPT11用于經(jīng) 5FU為基礎(chǔ)的化療后復(fù)發(fā)或進展的結(jié)腸癌 從而確立了 CPT11用于結(jié)腸癌的二線化療的價值 ? 無論是用于一線治療 ,還是在 5FU治療失敗后用于二線治療 ,CPT11都顯示了對于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌卓越的抗腫瘤活性 ? 2022年 ,CPT11是美國 FDA繼 5FU之后第一個批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線新藥 ? 在美國 , CPT11是 60%的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線用藥 含依立替康 (CPT11)的方案與劑量 ? CPT11與 5FU/CF聯(lián)合 (FOLFIRI) CPT11: 180 mg/m2, d1 CF: 200 mg/m2, d1~2 5FU: 400 mg/m2, bolus。38(Suppl. 2):S15–S20 希羅達(dá) :5FU/LV Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2022 0 5 10 15 20 25 概率 希羅達(dá) (n=603) 5FU/LV (n=604) 時間（月） 疾病進展時間 希羅達(dá) (n=603) 5FU/LV (n=604) Van Cutsem E et al, Brit J Cancer 2022 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 時間（月） 概率 希羅達(dá) : 5FU/LV 相同的總體生存率 希羅達(dá) 胰腺癌的化療 單藥治療 ? 對化療敏感性低 , 多數(shù)藥物有效率 10% ? 相對較為有效 : 5FU, MMC, EADM, STZ及 GEM (健擇 ) ? GEM: 阿糖胞苷類似物 ,屬抗代謝類抗癌藥 . 主要作用于 DNA合成期及晚 G1期 , 并可阻止細(xì)胞從 G1期進入 S期 . GEM毒性反應(yīng)輕 , 具有中度抗胰腺癌的作用 . 已經(jīng)取代 5FU成為一線治療標(biāo)準(zhǔn)抗胰腺癌藥物 推薦用法 : 1000 mg/m2, x 7周 ,休 1周