藥明康德有機(jī)合成講義資料有機(jī)氟化合物的合成-閱讀頁(yè)
2025-04-29 00:49本頁(yè)面
【正文】 ST等試劑取代。脂肪族羧酸 為底物反應(yīng)收率不高， 生成的副產(chǎn)物是醚 37。 C O O H C F 3S F 4H F , B e n z e n eRR RO M e M e H C l F C F 3 N O 2 O HY i e l d % 5 5 6 0 9 3 7 0 9 2 8 02 5 6 1反應(yīng)示例： C H 3 ( C H 2 ) 5 C O O H C H 3 ( C H 2 ) 5 C F 3S F 427 和氧一樣，含硫化合物如硫醇，硫縮酮，硫縮醛以及硫羰基化合物在氟代試 劑的作用下，碳硫鍵斷裂，硫原子被氟取代，生成相應(yīng)的氟化物。和氧相比，硫更容易被取代。硫醇被氟取代生成相應(yīng)的一氟代化合物 40。 28 S SR2R1F FR2R1R1R2C5H1 1P hH C 1 1 H 2 3C5H1 1P hC o n d i t i o n111Y i e l d %2 05 29 6D B H = 1 , 3 d i b r o m o 5 , 5 d i m e t h y l h y d a n t o i nR e f4 14 14 1C o n d i t i o n :1 H F / P y r i d i n e , [ X+] , C H2C l22 B r F32 5 5 7 5H 4 2P hTolIF2也能在溫和地的條件下高產(chǎn)率的取代硫縮酮 43。 反應(yīng)示例： 30 磺酸酯，如甲磺酸酯，對(duì)甲苯磺酸酯在極性非質(zhì)子溶劑（ DMF， CH3CN, DMSO等）中與堿金屬氟化物發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到氟化合物。 CsF的活性最高， 但由于 KF價(jià)格相對(duì)便宜，所以最常用。有的底物在離子液體中進(jìn)行反應(yīng)，能得到很好得結(jié)果。 O M s 5 e q M F , 1 0 0 o CC H 3 C N , [ b m i m ] B F 4FM F T ( m i n ) Y %K FC s F9 02 09 39 5 磺酸酯被氟取代合成氟化合物 31 O S M e p T o l I F 2 FS6 4 %O M s C s F , 1 0 0 o CC H 3 C N , [ b m i m ] B F 4F黃原酸酯也能被取代生成氟化物 46。這些親電氟代試劑主要包括如下幾類： (1). F2, XeF2, (2). 含 OF鍵類試包括 CF3OF， CH3COOF， CsSO4F(3). 含 NF鍵類試劑 這是最為龐大的一類親電氟代試劑，大部分已經(jīng)商業(yè)化。其中包括著名的 Selectfluor (FTEDABF4)。R 39。 = H3 2 R = C H 3 , R 39。 = C l3 4 R = H , R 39。 N O 2O HN O 2O HN O 2O HF F F+F 2 , N 2H 2 S O 4 , 0 o CH C O O H , 0 o C2 3 % 8 %6 9 % 1 1 % 芳環(huán)的親電氟代 前面列出的大多數(shù)試劑，都能對(duì)活化的芳環(huán)發(fā)生親電取代，得到相應(yīng)的氟化合物。所用的氟代試劑包括 CF3OF， CH3COOF， CsSO4F， XeF2， TosIF2以及以 Selectfluor為主的大部分含 NF鍵的化合物等。 39 如果想要得到單氟代的產(chǎn)物， TosIF2是一個(gè)很好的選擇。 R XO OX = R 39。, N R 39。 RH g XA c O F , C F C l 3 , A c O H0 o C , 1 1 0 m i nRFR = O M e , O H , N H C O M e , M e , C l , HX = O A c , C l 有機(jī)金屬化合物的氟代 其中格式試劑的應(yīng)用最多，也容易操作，缺點(diǎn)就是產(chǎn)率比較低。 N FR 39。SO O R3 1 R = R 39。= H3 3 R = H , R 39。= O M e 不對(duì)稱親電氟代 43 如果底物是手性的，也能得到高選擇性的對(duì)映異構(gòu)體 75。所以如何將三氟甲基引入目標(biāo)分子，成為氟化學(xué)中的一個(gè)重要的課題。 6．三氟甲基的引入 三氟甲基自由基能通過(guò)多種途徑得到，由于其親電性強(qiáng)，所以能與富電子的苯環(huán)發(fā)生親電加成反應(yīng)。 N H 2C F 3 B r , Z n , S O 2N H 2C F 3O HC F 3 S O 2 N aO HC F 34 5 %( o : m : p = 4 : 1 : 6 )5 6 %( o : p = 1 . 8 : 1 )t B u O O H46 1990年 Umemoto報(bào)道了化合物 1和 2的合成及應(yīng)用，這是第一種親電性的三氟甲 基化試劑 77。 SC F 3 T f O SC F 3 B F 4 SC F 3 C 2 H 5 O HS O 3 1 2 4S eC F 3 T f O 3這幾個(gè)化合物是穩(wěn)定的晶體，具有良好的穩(wěn)定性。反應(yīng)易于處理，特別是化合物 4，反應(yīng)生成后的磺酸是水溶性的，極易除去。 親電三氟甲基化 這種方法通用型強(qiáng)，通過(guò)這種方法，可以在多種親核性化合物（ anions of bdiketones, bketo esters and malonates, acetylide ions, silyl enol ethers, enamines, activated aromatics, heteroaromatics, alkane and arehiolate anions, halide anions, and various enolate anions）上引入三氟甲基。 47 OON a + D M F 6 5oC r tOOC F 3r e a g e n t1234Y i e l d % r e f8 37 48 08 17 77 77 8 a7 8 b1 ) t B u O K , M e 3 S i C l2 ) 1 , D M FO OC F 3反應(yīng)示例： 1 ) n B u L i2 ) 1 , T H F C F 348 在化合物中引入三氟甲基的另一類方法就是通過(guò) CF3的親核反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，主要包括兩大類：基于 CuCF3對(duì)鹵代苯的親核取代和 TMSCF3對(duì)羰基化合物的親核取代。這個(gè)方法是由 McLoughlin于 1969年首先報(bào)導(dǎo)，經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，成為三氟甲基化最主要的方法之一 。 49 C u C F3C u + I C F3C u + B r C F3C u + ( C F3)2H gC u ( I ) + ( C F3) C d Xo r C u ( I ) + ( C F3) Z n XC u + C F3N ( N O ) S O2C F3C u ( I ) + C F 3 C O 2 MC l C F2C O2M e+ K F + C u IC u + C F3S O2C lC u ( I ) + M e O2C C F2S O2FC u + C F2B r2C u + I C F2S O2FC u ( I ) + C F3S i R350 其中最常用的是 CuI/MeO2CCF2SO2F和 CuI/KF/ClCF2CO2Me這兩個(gè)體系。需要注意的是產(chǎn)物和原料在 TLC上有時(shí)不會(huì)有明顯的差異，需要做核磁來(lái)辨別（ 13CNMR和 19FNMR）。此方法 是在 1984年由 Ruppert首先報(bào)道，隨后 Prakash對(duì)其應(yīng)用做了大量的工作 82，這是從羰基化合物合成三氟甲基化合物最便捷的方法，反應(yīng)條件溫 和，操作方便，產(chǎn)率較高，在有機(jī)合成中的應(yīng)用也很廣泛。 R C O O M e T M S C F 3T B A F R C O C F 353 反應(yīng)示例： P h C O O M e T M S C F 3T B A F P h C O C F 3另外，近來(lái) Dolbier等使用 CF3I/TDAE體系，在溫和的條件下也成功地實(shí)現(xiàn)了 對(duì)親電物種的三氟甲基化 84
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