【正文】 Report QbD 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) ? Quality by Design is a scientific approach where systematic study of product development is undertaken based up on predefined objectives with emphasis on product and process understanding and process control based on sound science and quality risk management 78 QbD 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 早期的理念是“藥品質(zhì)量是通過檢驗(yàn)來控制的”，后來過渡到“藥品質(zhì)量是通過生產(chǎn)過程控制來實(shí)現(xiàn)的”，進(jìn)而又發(fā)展到“藥品質(zhì)量是通過良好的設(shè)計(jì)來達(dá)到的”。 新的理念讓人們認(rèn)識到藥物質(zhì)量不能僅靠最后的測試來提高，而是來源于產(chǎn)品的精心設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過程的合理控制，并在良好的 cGMP條件下生產(chǎn)。 該方法首先制定目標(biāo)，再來考慮產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解和控制，希望在產(chǎn)品設(shè)計(jì)，配方開發(fā)及生產(chǎn)過程中就考慮預(yù)期的質(zhì)量，因此需要了解配方及生產(chǎn)過程的變異如何影響產(chǎn)品，進(jìn)而確保產(chǎn)品質(zhì)量。 79 QbD 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) The ICH has generated three Guidance to address the QbD ? Pharmaceutical Development Q8 (R2) (August 2022) ? Quality Risk Management Q9 (November 2022) ? Pharmaceutical Quality System Q10 (June 2022) 80 QbD 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 81 仿制藥審評主要問題 常見“拒收”信件的缺陷有： 非活性成分含量超過以前在批準(zhǔn)的相同用藥途徑的產(chǎn)品中使用的量； 生物等效性研究不完整； 穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)不完整； 包裝不完整； 申請文件的要素不正確。 ? 第三十一條 生物等效性試驗(yàn)，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對照研究。符合規(guī)定的，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號或者 《 藥物臨床試驗(yàn)批件 》 ；不符合規(guī)定的，發(fā)給 《 審批意見通知件 》 ，并說明理由。國家食品藥品監(jiān)督管理局依據(jù)技術(shù)意見，發(fā)給藥品批準(zhǔn)文號或者 《審批意見通知件 》 。 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)給申請人特定藥品的標(biāo)準(zhǔn)，生產(chǎn)該藥品的藥品生產(chǎn)企業(yè)必須執(zhí)行該注冊標(biāo)準(zhǔn)。 ? 第一百三十七條 藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目及其檢驗(yàn)方法的設(shè)定，應(yīng)當(dāng)符合中國藥典的基本要求、國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的技術(shù)指導(dǎo)原則及國家藥品標(biāo)準(zhǔn)編寫原則。 本附件中的天然藥物是指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑。 。 。 、天然藥物復(fù)方制劑。 、天然藥物劑型的制劑。 9.“仿制藥”是指注冊申請我國已批準(zhǔn)上市銷售的中藥或天然藥物。 化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求 89 一、注冊分類 ： 。 ，但不改變給藥途徑的制劑。 申請注冊分類 6的藥品，應(yīng)根據(jù)品種的工藝、處方進(jìn)行全面的質(zhì)量研究，按國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究。 生物制品注冊分類及申報資料要求 90 第一部分 治療用生物制品 一、注冊分類 。 、體細(xì)胞治療及其制品。 、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。 。 （包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。 DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。 。 。在上述方面與已上市制品基本相同，且已上市制品具有確切的臨床安全性和有效性的前提下，毒理方面一般僅需采用一種相關(guān)動物進(jìn)行試驗(yàn)研究，長期毒性試驗(yàn)的期限可僅為一個月；主要藥效學(xué)方面可僅提供 1－ 2項(xiàng)主要動物藥效學(xué)試驗(yàn)，也可結(jié)合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的活性檢測來綜合考慮。 生物制品注冊分類及申報資料要求 91 第二部分 預(yù)防用生物制品 一、注冊分類 。 ，偶合疫苗變更新的載體。 （流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。 。 ；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。 。 。 。（局部用藥除按所屬注冊分類及項(xiàng)目報送 相應(yīng)資料外，應(yīng)當(dāng)報送資料項(xiàng)目 21，必要時應(yīng)當(dāng)進(jìn)行局部吸收試驗(yàn)。 3臨床研究報告 注：其中， 29～ 32 項(xiàng)，對于口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效 性實(shí)驗(yàn)，一般為 18 至 24例。原料藥一般不用 進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 505(b)(2) ANDA: 599 505(j) Chinese SFDA History: 8 years (SDA) Budget: RMB 707M (2022) Employees: as of Dec. 31, 2022 CDE 120 Total 47,472 Application approvals: New Drugs: CTA: 298。 ANDA: 1623 Import Drug: CTA: 320。 PFDA: 8537 99 相關(guān)指導(dǎo)原則 US FDA Advertising 3 (6 draft) Chemistry 31 (draft 12) Clinical Medical 47 (draft 29) Clinical Pharmacology 8 (draft 4) Combination Products 1 (drat 2) Current GMP/Compliance 29 (draft 12) Drug Safety 2 (draft 2) Electronic Submissions 7 (draft 7) Generic Drug 17 (draft 3) Good Review Practices 3 Pharmacology/Toxicology 14 (draft 6) ICH – Efficacy 22 (6) ICH Joint Safety/Efficacy 10 (2) ICH Quality 33 (9) ICH Safety 15 (3) Chinese SFDA Chemical drugs: 32 TCM/Natural drugs: 14 Biologics: 26 Scientific review writing: 6 Review principles 6 Technical standards 13 US FDA Guidance Translation: CMC: 12 clinical pharmacology: 15 Clinical: 64 GRP: 2 Procedure: 3 100 陽性藥選擇 FDA對于仿制藥所使用的參比制劑都有著硬性的規(guī)定。以此來避免由于參比制劑使用的不同而可能導(dǎo)致的各仿制品之間發(fā)生顯著的差異。無法按照國家標(biāo)準(zhǔn)與已上市產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對比研究的，應(yīng)按照新藥的要求進(jìn)行質(zhì)量研究，必要時對國家藥品標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目進(jìn)行增訂和 /或修訂。 2nd ? Many challenges: Definition of protein, Transition provisions, Standards For interchangeability, Standards for naming, “Publicly‐ Available Information” 化藥與生物藥 ? 各國醫(yī)療改革 , 鼓勵仿制藥發(fā)展 ? 今后幾年有數(shù)百億美元的專利藥專利將到期 ? 熟悉美國現(xiàn)行仿制藥管理的法律法規(guī)以及申報的程序 ? 應(yīng)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)藥物研發(fā)理念，改進(jìn)生產(chǎn)和分析技術(shù)，提高質(zhì)量 ? 準(zhǔn)備高質(zhì)量的申報材料，申報并爭取獲得 FDA的