化學(xué)藥物結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)要求與案例分析(1)-閱讀頁
2025-01-28 11:19本頁面
【正文】 9 7 11 10 14 13 1 2 3 6 4 5 7 8 9 10 11 12 13 14 15 1 2a 2b 3 4 5 9 10 11 13 14 7 8 6 O M eH OON COH OH OH OO H1234567891 01 11 21 31 41 5C1 5H2 1N O8E x a c t M a s s : 3 4 3 . 1 2 6 7 2M o l . W t . : 3 4 3 . 3 2 9 1 8C , 5 2 . 4 7 。 N , 4 . 0 8 。 除氧元素外，其余各種元素一般均能準(zhǔn)確測定其含量。 C、 H、 N元素可采用自動元素分析儀測定，其他元素可采用適宜的物理或化學(xué)方法測定。 特別是對測試樣品的預(yù)處理方法 、條件 。 c. 應(yīng)給出計算理論值所依據(jù)的分子式 ，包括結(jié)晶水 （ 或結(jié)晶溶劑 ) 。 d. 附測試報告單的復(fù)印件 。 ? 結(jié)果解析：樣品與對照品的實測值同理論計算值基本相符， C、 H、N、的誤差均在千分之五以內(nèi)，同含 5個結(jié)晶水的鹽酸大觀霉素分子式 C14H24ClN2O7?2HCl?5H2O符合。 ② 主要應(yīng)用： ——有對照品 、 標(biāo)準(zhǔn)圖譜 ——確定特征官能團(tuán) 、 區(qū)分晶型等 ③ 技術(shù)要求： a. 按藥典規(guī)定方法校正和檢定儀器； b. 正確選擇測試方法和條件 固體樣品首選溴化鉀壓片法； 離子交換 氯化鉀壓片； 晶型變化 糊法； c. 準(zhǔn)確 、 合理 、 充分的圖譜解析 。 儀器型號與測試 儀器： Nicolet Impact400型紅外分光光度計 儀器測試：用聚苯乙烯膜 儀器的測定條件 測定條件：樣品測定用溴化鉀壓片法 測定圖譜：圖 2 附圖 3： 聚苯乙烯膜紅外吸收光譜 。 ② 主要應(yīng)用 可提供供試品中氫原子數(shù)目 、 周圍化學(xué) 環(huán)境 、 相互間關(guān)系 、 空間排列等信息 。 b. 對各項測試條件應(yīng)有明確 、 詳盡的說明 ， 如儀器型號 、 規(guī)格 、 溶劑 、 內(nèi)標(biāo) 。 d. 對復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物 ， 應(yīng)考慮采用合適的其它技術(shù)加以佐證 。 ②主要應(yīng)用 : 可提供供試品中碳原子的數(shù)目、所處的 不同化學(xué)環(huán)境信息。 b. 在圖譜復(fù)雜時，應(yīng)使用質(zhì)子噪聲去偶或偏共振去偶技術(shù)，使圖譜簡化。 d. 對復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物 ， 可與類似結(jié)構(gòu)化合物的化學(xué)位移進(jìn)行計算比較 ， 確定合理結(jié)構(gòu) 。 1H－ 1Hcosy: 可以顯示相隔 2～ 3鍵相互之間存在偶合的質(zhì)子對信息 。 HSQC (異核單量子相關(guān)譜 ):用于測定 1H13C相關(guān)信息，可以直接明確 C、 H之間的連接關(guān)系 。解析化合物中存在的結(jié)構(gòu)單元，推測化合物中各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元之間的連接關(guān)系 。 ? 常用的二維核磁共振測試包括 HHcosy（ HH Correlated spectroscopy）、 HMBC（ 1Hdetected multiplebond heteronuclear multiplequantum coherence）、 HMQC（ 1Hdetected heteronuclear multiplequantum coherence）等，對于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一般 NMR方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維譜測試可更有效地確證藥物的結(jié)構(gòu)。 ? 分子式： H OH3C OH3CONC H3O HOC H2OOO HOH3CO C H3H3CH3COO C H3. H2O ? 結(jié)構(gòu)式為 C44H69NO12，在其 13C全去偶譜中應(yīng)顯示 44個峰，但實際顯示多達(dá) 83個峰，這是因為在溶劑中有兩種構(gòu)像 ,一種為優(yōu)勢一種為劣勢，（文獻(xiàn)報道在氯仿中比例為 3:1） 6. 質(zhì)譜 (MS) ① 基本原理： 將氣體分子經(jīng)電子流轟擊 ,使分子中的電子成為帶正電荷的分子離子 ,而后裂解成一系列的碎片離子 ,再通過磁場使不同質(zhì)荷比的正離子分離并記錄其相對強(qiáng)度 ,畫出質(zhì)譜圖 。 對含有同位素元素 (如 Cl、 Br等 )的藥物 ,利用同位素簇的豐度比 ， 可推斷藥物中部分元素的種類 、 數(shù)量 ， 乃至分子式 、 裂解方式等 。 當(dāng)用EI法不能出現(xiàn)分子離子峰時 ， 可試用其它電離源 ， 如 CI， FAB， FI， FD， ESI等 。 c. 高分辨質(zhì)譜不能反映藥品的純度和結(jié)晶水 ，結(jié)晶溶劑 ， 殘留溶劑的情況 。 ② 主要應(yīng)用： 差示掃描量熱法 （ DSC): 測定熔點 、 結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑 、 考察晶型等 。 ③ 技術(shù)要求： a. 應(yīng)說明使用儀器型號 、 參數(shù)設(shè)定值 ， 包括升溫度速度 、 樣品重量 、 溫度范圍 。 c. 差熱分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為熱流率（ dp/dt） ， 橫坐標(biāo)為溫度 （ ℃ ） 。 熱重分析曲線表達(dá)：縱坐標(biāo)為重量（ mg）或重量百分?jǐn)?shù)，橫坐標(biāo)為溫度（ ℃ ），氣體一般為氮氣，流速為 40ml/min。 ① 綜合解析的一般過程 : a. 確定化合物的分子式 元素分析 質(zhì)譜法（尤其是高分辨質(zhì)譜） 綜合各種譜圖提供的碳、氫等原子數(shù) b. 根據(jù)分子式計算不飽和度 c. 確定分子中存在的主要官能團(tuán)和結(jié)構(gòu)單元 d. 明確各官能團(tuán)、結(jié)構(gòu)單元的連接方式 e. 對構(gòu)型、晶型、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑進(jìn)行分析 ② 技術(shù)要求： a. 有對照品 樣品和對照品的測試結(jié)果是否一致 波譜信號的歸屬 b. 無對照品 詳細(xì)的解析、正確的歸屬 參考文獻(xiàn)可以作為重要的參考資料 ③ 資料撰寫要求： 簡明扼要 有機(jī) 合理 深入 藥物的結(jié)構(gòu)確證研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) ,不論是新藥還是仿制藥 ,都必需先明確其結(jié)構(gòu)。
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