【正文】 systematic review 或 overview）和 Meta分析 ? 目前的藥物不良反應資料以散在的個案報告居多， ? 即使是分析性或試驗性的臨床試驗研究，獨立性的研究也受到樣本量的限制，而且質量難以保證， ? 所觀測的 ADR發(fā)生率不適合外推至更加廣大、多樣的人群。 ? 以住院患者的藥物不良反應總發(fā)生率為例，最低的保守估計是 %，最高可達 %以上 ? 1998年 Lazaro等人從 4個數據庫中搜索出 1966－ 1996年間公開發(fā)表的報道住院患者藥物不良反應發(fā)生率的153篇文獻，從中篩選出符合條件的 39項研究， ? 嚴重 ADR的總發(fā)生率為 % （ 95% CI， %～%），致命的 ADRs總發(fā)生率為 ％ （ 95% CI，%～ %）。 ? 局限性 : – 原始文獻的結果之間存在矛盾沖突，就不適合運用系統(tǒng)性綜述法歸并這類數據。 ? 由臨床醫(yī)師、臨床藥師、護理及各科臨床專家，運用各學科知識綜合分析判斷，評估因果關系或進行流行病學研究以及驗證藥物不良反應。 ? 可疑的不良反應是否符合該藥品已知的不良反應類型 。 ? 停藥或降低劑量后，可疑不良反應是否消失或減輕 。 藥物不良反應的分級判定 分級標準 項目 1 項目 2 項目 3 項目 4 項目 5 肯 定 + + － + + 很可能 + + － + ？ 可 能 + + 177。 ？ 可 疑 + － 177。 ？ 不可能 － + － － 說明： +表示肯定答案 177。 ? 不能用疾病本身或同時服用的化學物質解釋 。 ? 并且確實是一個藥理學可以解釋的臨床事件 。 很可能有關 ? 如果一個臨床事件或實驗室檢查的異常結果與服用藥物有合理的時相關系 。 ? 停止藥物 (去激發(fā) )后有合理的臨床反應 。 可能有關 ? 如果一個臨床事件或實驗室檢查的異常結果與服用藥物有合理的時相關系 。 ? 那么仍然可以認為該事件與服用藥物可能有關 。 ? 可疑： – 系指患者用藥事實雖然明確，但導致不良事件的非藥物因素大于藥物因素，只有在機緣巧合的情況下，藥物才成為導致該不良反應的主要原因。 – 并且可能用疾病本身或同時服用的其他藥物合理解釋 。 – 此推論一般用在排除藥物是臨床不良事件的原因似乎更為合理的情況。 ? 1970年世界衛(wèi)生組織在日內瓦設立了 WHO藥物監(jiān)測中心， 1997年更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（簡稱 UMC）。 ? 迄今為止，包括我國在內的許多國家都明確規(guī)定，監(jiān)測藥物療效并及時向藥品監(jiān)督管理部門報告藥物不良反應是所有醫(yī)療衛(wèi)生工作者的責任。 – 非正式報告系統(tǒng)：特點是資料來源可靠，結論可信，但從不良反應發(fā)生后到正式報告的時間較長 – 優(yōu)點：對新藥及老藥都可以進行監(jiān)測；覆蓋面大；不常用的藥物、不常見的不良反應進行監(jiān)察；藥物不良反應的機理研究提供線索 。 – 優(yōu)點：記錄可靠、病例多、易隨訪，而且可以計算出藥物不良反應的發(fā)生率。 ? 自動化記錄聯(lián)結： – 自動化記錄聯(lián)結是利用計算機將個人的有關資料（一般狀況）及診斷、用藥種類和名稱、劑量、不良反應聯(lián)結起來，通過分析來揭示藥物與疾病間的關系。 藥物不良反應的報告 ? 程序 – 醫(yī)療預防保健機構的上報程序醫(yī)師、護師、藥師填寫藥物不良反應報告表，按規(guī)定時間向所在省、自治區(qū)、直轄市藥物不良反應監(jiān)測專業(yè)機構報告。 ? 報告的范圍和要求 – 上市 5年以內的藥品和列為國家重點監(jiān)測的藥品，需報告該藥品引起的所有的可疑不良反應，包括進口不足 5年的藥品。致癌、致殘、致死、出生缺陷等嚴重后果的反應。其他藥物不良反應發(fā)生情況以統(tǒng)計資料形式按季度報告。 – 未經國家藥品監(jiān)督管理局公布的藥物不良反應監(jiān)測統(tǒng)計的資料，各級藥物不良反應監(jiān)測專業(yè)機構和個人均不得向國內外機構、組織、學術團體或個人提供和引用。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。應遵循隨機對照原則，進一步評價有效性、安全性。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應（注意罕見不良反應）。 ? 人既具有生物性又具有社會性，受試對象的主觀因素、心理作用、精神狀態(tài)是導致試驗結果產生偏性的主要原因。臨床試驗中研究者不能完全支配病人的行為，只能對病人提出一些要求，以避免干擾試驗的行為。 – 研究者和統(tǒng)計學家根據試驗方案擬定病例報告表（ case report form， CRF） – 統(tǒng)計學家根據試驗方案和病例報告表擬定統(tǒng)計分析計劃書（ statistical analysis plan） – 試驗方案、病例報告表和統(tǒng)計分析計劃是臨床試驗設計的三個核心文件 ? 臨床試驗中受試對象的選擇 – 新藥臨床試驗的受試對象應具有同質性。此外，還要嚴格規(guī)定納入標準（ inclusion criteria）與排除標準（ exclusion criteria），其目的除確保研究對象的同質性外， – 倫理上充分考慮受試對象的安全，受試對象如果是孕產婦，還要考慮到胎兒或哺乳期嬰兒的安全性。 Ⅱ ， Ⅲ ， IV期臨床試驗的受試者均必須為病人。 – 參加臨床試驗的研究單位必須是國家藥品臨床研究基地 – 新藥的申辦者（ sponsor）應與研究者共同迅速研究和處理所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要措施 – 受試者均應知情同意 臨床試驗中對照組的設置 ? 臨床試驗中對照組的設置原則上應遵循“對等、同步、專設”的原則 – 安慰劑對照； – 空白對照； – 陽性藥物對照 ； – 劑量－反應對照； – 外部對照。試驗設計中應盡可能選取客觀指標。 – 多中心臨床試驗中，各中心試驗組的病例數應不少于 20例，各中心試驗組與對照組的病例數的比例應與試驗組與對照組的總病例數的比例相同。 新藥臨床試驗中常用的研究設計方法 ? 平行組設計； ? 交叉設計； ? 析因設計； ? 成組序貫試驗設計 雙盲臨床試驗 ? 設盲：雙盲（ double blind）、單盲（ single blind）、非盲（ open label） ? 揭盲規(guī)定： – 雙盲臨床試驗中，如果試驗組與對照組的設計例數相等，則一般采用兩次揭盲法。 – 第一次揭盲，只列出每個病例所屬處理組別的文件（ A組或B組）而并不標明 A、 B兩組哪一個為試驗組， – 當統(tǒng)計分析結束，進行第二次揭盲，即 A、 B兩組中哪一個組別為試驗藥。 – 試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。 – 由于多中心試驗的研究計劃、管理、試驗的執(zhí)行都比單中心試驗復雜，故要求各分中心應充分合作。療程較長的試驗，試驗中期還需增加培訓，以維護各中心的一致性。 – 多中心試驗涉及工作人員較多，即使事前作了嚴格培訓。 ? 符合方案集（ Per Protocol， PP）， – 亦稱為“合格病例”或“可評價病例”樣本。 ? 安全性評價數據集（ safety set） – 所有隨機化后至少接受一次治療的受試