【正文】 境下自然形成 。 這種凝膠化作用是泊洛沙姆分子間形成氫鍵的結(jié)果 。 （ 3） 應(yīng)用 泊洛沙姆是目前被批準用于靜脈乳劑中的極少數(shù)合成乳化劑之一，其中 Poloxamer188具有最佳乳化性能和安全性。 ● 口服制劑中，主要利用水溶性泊洛沙姆作為增溶劑及乳化劑。 ● 在液體藥劑中用作增粘劑、分散劑、助懸劑； ● 在化妝品中用作潤濕劑和香精的增溶劑。 應(yīng)用 硅油在壓片、乳膏以及一些化妝品中作為潤滑劑使用，最大用量可達 10%30%。 直接作為藥物使用，硅油是有效的胃腸氣體消除劑。含有硅油的容器若用作注射劑包裝時， USP/NF規(guī)定需進行熱原試驗 。常用的硫化法有：過氧化物、丁基錫或丙基原硅酸酯交聯(lián)、輻射 廣泛用于制備各種人造器官，如心臟瓣膜、膜型人工肺、人工關(guān)節(jié)、皮膚擴張和顏面缺損修補等；由于其與藥物的良好配伍性和具有緩釋、控釋性，近年來，硅橡膠已用作子宮避孕器、皮下埋植劑（國外已有商品Norplant）以及經(jīng)皮給藥制劑的載體材料。低分子量的聚合物在壓敏膠中起到增粘和改善柔軟性的作用，高分子量的 PIB用于增加 PSAs的內(nèi)聚力和剝離強度。 首先 ， 把一定配比的高和低分子量的 PIB混合 ， 獲得適應(yīng)的粘合力與內(nèi)聚力 。 膠粘劑包括：低分子量的聚異丁烯 ， 松香脂 ， CH樹脂及聚萜烯； 增塑劑：礦物油 、 鄰苯二酸二乙酯 （ 酞酸二乙酯 ） 、 酞酸二辛酯 ， 或其它的鈦酸酯類和己二酸酯及檸檬酸酯 ， 如乙酰基檸檬酸三丁酯； 填充劑：氣相白炭黑 ， 硅膠 ， 粘土 ， 微晶蠟及微晶纖維素等 。 CH3H C SiSiSiOOOOnm33CH3CH3CHCH33SiH C3CHHHCH3CH3SiCH3CH3Si OHHO O OHCH3H C Si33CHCH33nO OOOSiSiH C3CHOO OHSi3CH3CHSi3CH3CHCH3CH3mSi+聚二甲基硅氧烷 硅樹脂 硅樹脂與聚二甲基硅氧烷的比例影響壓敏膠的性能 。 另外控制粘結(jié)性的重要因素是聚二甲基硅氧烷及硅樹脂中的硅烷醇 （ SiOH） 官能基的含量 。 商業(yè)硅膠粘合劑： 常規(guī)型（含有剩余的硅烷醇） 氨基相容型（把反應(yīng)性硅烷醇端基封?。?。 水溶性添加劑如乙二醇，甘油用于控制硅膠PSAs的吸水性，以促進藥物釋放。 三、 丙烯酸酯類壓敏膠 丙烯酸酯類 PSAs是丙烯酸酯，丙烯酸和其它功能性單體的自由基引發(fā)聚合的產(chǎn)物 。 為改善丙烯酸類聚合物的溶解性和滲透性 ， 常加入水溶性或者親水性單體 ， 如乙烯基吡咯烷酮 ， 2羥乙基丙烯酸酯和 2烷氧基丙烯酸酯等 。 可用于貼劑生產(chǎn)中較普遍應(yīng)用的方法是：在聚合過程中 ， 把帶有官能團的單體導(dǎo)入到聚合物側(cè)鏈上 ， 然后通過涂層和干燥過程中側(cè)基的交聯(lián)反應(yīng)而制備交聯(lián)的丙烯酸酯類聚合物 。 高分子量的聚乙烯基吡咯烷酮（ PVP）和低聚合度的聚乙二醇（ PEG）通過氫鍵交聯(lián)制備的水凝膠，平衡含水量為 8～ 11％，具有吸收皮膚中水分的能力。所制得的水凝膠具有大量的自由體積，呈現(xiàn)較好的彈性、粘性和藥物擴散性質(zhì)。這種方法形成的凝膠是透明的、清潔的經(jīng)皮釋放膠粘劑（揭去時不在皮膚上殘留），形成的壓敏膠能夠吸收大量的水但又不產(chǎn)生相分離，不損失粘結(jié)性。丁二酸與聚合物的氨基官能團間的離子化交聯(lián)提供了較好的粘結(jié)強度。通過水洗而很容易地從皮膚上除去，而且在 TDDs應(yīng)用中能夠幾天內(nèi)耐間斷時間的沖洗。 具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的丙烯酸類接枝聚合物 PSAs也被開發(fā)出來，這類聚合物是由帶有端甲基丙烯酸酯的聚苯乙烯大單體聚合而得到的，具有好的粘性、耐促透劑性或促進藥物滲透等性能 。 另一類親水 PSAs是水性聚氨酯。 在傳統(tǒng)的 PSAs中 ， 簡單地混入其它聚合物或組分 ， 也能夠改善 PSAs的性能 ， 獲得適于 TDDs體系的粘結(jié)劑 。 N CHCOHO HCHHCHHCOn? P G AγNHCHCH HCH HCO O HCOnα P G A優(yōu)點： 生物相容性優(yōu)良，可生物降解為谷氨酸； 低免疫原性，無毒副作用； 水溶性極好，可增加藥物的溶解性； 為弱陰離子型聚合大分子，血液循環(huán)中停留較長時間 具有活性較高的側(cè)鏈羧基 (— COOH) 合成方法：微生物合成 、 化學(xué)合成方法和提取法 。 （ 1） γ— PGA的微生物培養(yǎng) 菌種、碳源、氨源和工藝條件 例：以適當(dāng)比例的甘油、 L— 谷氨酸、檸檬酸、 NH4Cl、K2HPO MgSO46H2O， CaCl2H 2O組成的培養(yǎng)基，在 37℃ 、 、通入純氧和空氣的混合氣并保持氧壓力在 30％飽和度以上的條件下發(fā)酵培養(yǎng)地衣桿菌 24h，可得到高產(chǎn)量的 γPGA發(fā)酵液 。7H2O為培養(yǎng)基，添加 3％的 NaCl阻止發(fā)泡，加入 L谷氨酸，在適宜的條件下，能得到大約 35mg/mL的 γPGA的發(fā)酵液 。有機溶劑沉淀和化學(xué)沉淀是指利用離心或凝聚菌體的方法除去發(fā)酵液中的菌體，在上清液中加入體積為上清液的 25倍低濃度的低級醇 (如甲醇、乙醇 )或是丙酮，將 γPGA沉淀出來。 也可用飽和 CuSO4或 NaCl溶液沉淀 γPGA。 對高粘度的發(fā)酵液還可采取膜分離技術(shù)。 γPGA的相對分子質(zhì)量為 l 106~2 106，可用分子截留量在 5 104的超濾膜和蠕動泵使 γPGA濃縮，然后再用乙醇處理濃縮液，可大幅度減少乙醇的消耗量。 NCA(Ncarboxyanhydride) 法是通常制備聚氨基酸的一般方法，是將氨基酸與苯甲醇反應(yīng)形成芐酯，保護一個羧基。反應(yīng)機理如下： 以 γ谷氨酸甲基酯、谷氨酸芐酯為基礎(chǔ)，經(jīng)縮合、脫酯基可得到聚 α谷氨酸。由于納豆中所含的 PGA濃度甚微，提取工藝十分復(fù)雜，生產(chǎn)成本很高，也難以大規(guī)模生產(chǎn)。 γ芐基 L谷氨酸（ PBLG） )聚乙二醇嵌段共聚物也被制備出來，用于藥物的控制釋放。 方法是用對甲苯磺酸酯化一氨水皂化法合成端氨基的聚乙二醇 (ATPEG)，光氣 — 甲苯液相法制備谷氨酸芐酯 N羧酸酐（ BLGNCA），然后用 ATPEG引發(fā) BLGNCA聚合制備 PBLG/PEG二或三嵌段共聚物。 應(yīng)用 1 作為藥物的載體 作為抗癌藥物順鉑 (CDDP)的載體 ：使 PGA分子中側(cè)鏈羧基上的氫取代 CDDP分子中的氯原子，形成有活性的、相對穩(wěn)定的 CDDPPGA復(fù)合物。 肝靶向： 作為藥物的載體， PGA的半乳糖基（ Gal）或甘露糖酯化衍生物可作為肝細胞特殊藥物的載體，通過糖酯化的 PGA的結(jié)合作用能夠把藥物運送到肝細胞中。 1 外用輔料 PGA與明膠有較好的兼容性，適合制作外科及手術(shù)用的粘膠劑、止血劑及密封劑。 此外， N羥琥珀酰胺 (NHS)活化的 PGA衍生物，能自發(fā)地與明膠在水溶液中短時間內(nèi)形成膠體。 二 聚天冬氨酸及其衍生物 （ 一 ） 聚天冬氨酸 (PASP) 聚天冬氨酸具有很好的生物相容性、可生物降解性、水溶性，是聚丙烯酸的良好取代品。 聚琥珀酰亞胺合成工藝： (1)L天冬氨酸的熱縮聚合； (2)L天冬氨酸的催化聚合； (3)馬來酸酐與氨水先進行化學(xué)反應(yīng)，然后進行縮合聚合； (4)馬來酸酐與銨鹽或胺類物質(zhì)反應(yīng)并直接進行聚合 NHHHC CHCH HCH O OOHO+H e a tNHCH2CCNCHOOmC H C O O HC H2C O O H+ H2O天 冬 氨 酸 琥 珀 酰 亞 胺 203。所用的溶劑有二異丁酮、環(huán)碳酸酯等。 不同制備方法得到的 PASP的性能有一定的差別， 如降解性：磷酸催化天冬氨酸熱縮聚得到的 PASP(28天全部降解） 馬來酸酐出發(fā)熱縮聚 PASP 天冬氨酸本體熱縮聚（ 28d后僅 50％降解）。 2．應(yīng)用 （ 1）改變鈣鹽的晶體結(jié)構(gòu)，是優(yōu)良的阻垢分散劑。 （ 3） 能與鈣、鎂、銅、鐵等多種離子形成整合物，附著在金屬容器表面阻止金屬腐蝕，是良好的緩蝕劑。 （ 5）相對摩爾質(zhì)量較大的聚天冬氨酸具有優(yōu)良保濕性能，可用于制造日用化妝品和保健用品等。 （ 7）其良好的生物降解性和生物相容性，使其在藥物控制釋放領(lǐng)域受到關(guān)注，人們制備了多種 PASP的共聚物，利用其側(cè)鏈羧基的功能性，獲得前體藥物或通過靜電、氫鍵等復(fù)合作用控制藥物釋放。 用水合肼與 PSI反應(yīng)則制得聚天冬酰肼 （ PAHy） 。 研究表明 PHEA對肺具有靶向性 ， 其中側(cè)鏈基 2— 羥乙基具有將材料牽引 、 滯留于肺部的功效 ， 故可鍵合肺治療藥物用來實現(xiàn)肺靶向緩慢釋放 [26]。 （ 2） 水凝膠藥物釋放體系 聚天冬酰胺鏈的側(cè)基活性基團與交聯(lián)劑反應(yīng)可形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò) 。 例如以戊二醛為交聯(lián)劑與 α， β聚天冬酰肼反應(yīng)制得 α， β— 聚天冬酰肼水凝膠；用乙醇胺和丁二胺與 PSI反應(yīng) ， 可制得 α， β— 聚天冬酰胺衍生物水凝膠 。 上述水凝膠可作為胞嘧啶等藥物的緩釋載體 ，使藥物長時間 （ 可達 20天 ） 釋放 。 （ 三 ） 聚天冬氨酸類共聚物 羥基酸 (乳酸、羥基乙酸 )與天冬氨酸的共聚物側(cè)基上帶有活性基因，克服了聚乳酸、聚羥基乙酸等主鏈無活性基團的不足，可用作組織工程支架、藥物釋放材料。 這類嵌段共聚物與反離子型多肽自組裝形成的離子復(fù)合物膠束，作為肽類藥物的有效納米傳遞器件有望得到很好的應(yīng)用。 PHEA和 (α， βN丁二酸基 )天冬酰胺共聚物與順鉑結(jié)合， 可制得相應(yīng)高分子 — 順鉑結(jié)合物 ， 這種結(jié)合物的細胞毒性低于相同濃度的順鉑 。 此外 ， 也有 PLL與 Pt(I)鍵合的報道 ， 用于癌癥化療 。 另外，聚賴氨酸與 PEG的嵌段共聚物也被制備出來，用來與 DNA藥物形成離子復(fù)合膠束，控釋 DNA的釋放 [29]