【正文】 查（包括異構(gòu)體檢查） 通常采用 HPLC法 ， 藥典要求系統(tǒng)適用性試驗 檢查方法注意：專屬性 、 靈敏度 專屬性研究： ⑴ 設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照 ， 可在原 料藥中加入適量 ， 證明能達(dá)分離 。 ⑶ 原料藥經(jīng)光照 、 高溫 、 高濕等影響 或經(jīng)酸堿加熱 、 分解 、 氧化后的樣 品進(jìn)行試驗 ， 證明能達(dá)分離 。 一般樣品含量控制在 80%—90%范圍 （ 歸一化法 ） 主成份含量占絕大部分 ， 已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn) 物與樣品長期放置的降解情況較接近 ， 此情況下 ， 分 離度 （ 專屬性 ） 要求更具有實際意義 ， 因此具體品種 具體模索 ， 初步試驗了解樣品對影響的因素 ， 酸 、 堿 、 氧化等條件基本穩(wěn)定情況后 ， 進(jìn)一步調(diào)整破壞 試驗條件 ， 以充分反映出樣品的分離的結(jié)果 。 缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生 的雜質(zhì)干擾。 又如：某頭孢類藥物 ， 最小檢出量 g(按進(jìn) 樣量 10mg/ml進(jìn)樣 1ul)折算成最小檢出限 為 3%， 而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為 %。 方法學(xué)研究注意專屬性 、 靈敏度 、 準(zhǔn)確 性 、 重現(xiàn)性 、 線性 。 ⑵ 對于氯仿 ， 甲醇等 27種二類溶劑 ， 臨床研究期間 進(jìn)行檢測積累數(shù)據(jù) ， 報生產(chǎn)時將后三步反應(yīng)中使 用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制 。 檢查項中關(guān)鍵問題之二： 殘留溶劑檢查 幻燈片 （續(xù)） 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 目的： 保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化 學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性 。 保證每批生產(chǎn)藥物間等效性 。 方法： 熔點 、 IR、 粉未 X射線衍射 、 熱分析 、 偏光顯 微鏡 、 電鏡 。 如 : ⑴ 那格列奈 ， 對 β 晶型用粉末 、 X射線 衍射時 ， 進(jìn)行控制 。 USP采用粉末 X射線衍射法控制該晶 型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。 中國藥典采用 IR方法控制 A晶型不 得過 10%， 即用基線法求出 ， 供試品中混晶 A型在 640cm1波數(shù)處校正吸收度與 C晶型在 662cm1波數(shù) 處校正吸收度的比值 ， 不得大于含 A晶型為 10%的 對照品在相同條件下測定的比值 。 無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正 ， 測試品與對照 品測定條件的一致性 ， 以減少誤差 。 注意： 幻燈片 （續(xù) 3） 檢查項中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出度試驗是模擬口服固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗 。 ℃ 轉(zhuǎn)速：一般 100或 50rpm 介質(zhì)：應(yīng)以水 ， 稀鹽酸 （ ） 磷酸鹽緩沖液 （ PH值 38） 為主 ， 盡可能不加或少加分散助溶劑 （ 或有機(jī)溶劑 ） 如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料 ， 溶出 /釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件 。 至少三批以上樣品的溶出 /釋放曲線 ， 以考察 批間溶出 /釋放的重現(xiàn)性 。 幻燈片 檢查項中關(guān)鍵問題之四： 溶出度檢查 溶出或釋放限度規(guī)定 ， 應(yīng)根據(jù)溶出曲線 ， 樣品實測 結(jié)果 ， 并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果 ， 制訂合理的限度 ， 中國藥典規(guī)定如下：溶出度 （ 常釋制劑 ） 一般 45′ 時溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的 70%。 至少三個點 ， （ 不得過 30%， 考察有否突釋 ） ， 中間點 （ 約 50%， 確定釋藥特性 ） ， 最后 點 （ 大于 75%， 考察釋藥是否完全 ） 。 溶出量測定方法：一般 UV法 、 HPLC、 顯色法 （ 如紅霉素衍生物制劑 ， 硫酸顯 色法 ， 多肽類 ， 茚三酮顯色法 .） 應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究 （ 線性 、 回收 率 、 溶液穩(wěn)定性 ） 膠囊劑應(yīng)考察 空膠殼的干擾 。 HPLC法或 GC法：高純度對照品 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 申報資料注意： ⑴ 代表性圖譜顯示專屬性 ， 表明各成 份峰及分離度； ⑵ 測定線性 ， 至少 5份樣品附回歸方程 和回歸曲線； ⑶ 制劑注意輔料的干擾 。 二 、 準(zhǔn)確性 指真實性或認(rèn)可的參考值與測量 值之間相近似程度 ， 在線性范圍 內(nèi)三種濃度 （ 高 、 中 、 低 ） 各測 定三次 ， 九次結(jié)果分析 插入 3（續(xù) 1） 三 、 精密度 規(guī)定條件下 ， 對均質(zhì)樣品多次取樣進(jìn)行一 系列檢測結(jié)果的接近程度 ， 可從三個層次 考慮：重復(fù)性 、 中間精密度 、 重現(xiàn)性 。 精密度一般以多次測量結(jié)果的變異性 ， 標(biāo)準(zhǔn) 偏差或變異系數(shù)表示 。 五 、 定量限：被分析物能夠測定的最低量 ， 是樣 品中含量低物質(zhì)定量參數(shù)尤其對雜 質(zhì)或降解產(chǎn)物測定 （ 10/N） 六 、 線性：在一定范圍內(nèi)檢測結(jié)果與被分析物的 濃度 （ 量 ） 成比例關(guān)系 ， 一般用 5個 濃度測定 。 七 、 范圍： 樣品中含有被分析物的量在范圍內(nèi)或范圍 末端均能得到良好的線性 、 精密度 、 準(zhǔn)確 性 。 八 、 耐用性：方法的參數(shù)在微小變異后分析方法的可靠 性 。 耐用性目的建立一系列 的系統(tǒng)適用性參數(shù) ， 以保證任何時候使用 確立的方法都是可靠有效的 。 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)： 臨床研究用 生產(chǎn)用 轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 幻燈片 11 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則： 確保質(zhì)量可控性：檢測項目的設(shè)定應(yīng)有針對 性 ， 全面性 （ 考慮生產(chǎn) /流通 ） 使用各環(huán)節(jié) 的影響因素 ， 如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單 一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別 （ 手性柱 ） 檢測方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確 、 靈敏 、 簡 便 、 快速原則 ， 應(yīng)有方法學(xué)驗證 。 幻燈片 11(續(xù) ) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題 按中國藥典的格式及使用術(shù)語進(jìn)行規(guī)范化書寫； 應(yīng)提供對照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ， 如對照品自制 ， 應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個動態(tài)的過程 ， 在不斷的試驗與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上 ， 不斷地進(jìn)行 完善 、 提高 。 制訂項目和限度注意參照中國藥典格式 ， 語言精 練 、 到位 。 方法：影響因素試驗； 加速試驗 長期穩(wěn)定性試驗 幻燈片 12 影響因素試驗 加速試驗 長期試驗 樣品及包裝狀態(tài) 原料藥 1批 露置 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 原料藥 /制劑 3批 市售包裝 考 察 條 件 激烈條件 10天 高溫 60℃ → 40℃ ， 高濕 （ 25℃ ） 90177。 5%RH， 強(qiáng)光 4500177。 2℃ /75177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 2℃ /60177。 2℃ 試驗?zāi)康? 指導(dǎo)包裝 /貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗條件選擇 指導(dǎo)長期試驗條件選擇 ，預(yù)測藥物穩(wěn)定性 制訂有效期 幻燈片 穩(wěn)定性研究中注意問題 制劑影響因素試驗歸入資料 8中 ， 因存在輔料 /工藝 的影響 ， 試驗?zāi)康氖窃u價處方與工藝 、 劑型選擇的 合理性 ， 指導(dǎo)包裝 /貯存條件的選擇 ， 指導(dǎo)加速及長 期試驗條件的選擇 （ 考察對包裝條件露置與否 ， 靈 活處理 ） 。 某些乳劑 、 混懸劑 ， 可直接選 30 177。 5% RH進(jìn)行加速試驗 ， 對于半透性包裝的制劑 ， 可選用 20177。 注意影響因素之間的交叉影響 ， 如光照時熱 、 濕的 影響 ， 加熱時濕的影響 。 幻燈片 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 物理穩(wěn)定性：片劑硬度 ， 崩解度改變 ， 包衣脫 落 ， 混懸劑粒度的改變 ， 乳劑分 層 。低溫保存液體 制劑，模擬實際使用反復(fù)凍融試驗。 穩(wěn)定性試驗中考察項目及測定方法 幻燈片 (續(xù) ) 穩(wěn)定性試驗結(jié)果與結(jié)論 數(shù)據(jù)列表：有關(guān)物質(zhì)應(yīng)有具體數(shù)據(jù) ， 并說明 降解產(chǎn)物斑點數(shù)目變化情況； 附一切有關(guān)圖譜：如含測 、 有關(guān)物質(zhì)測定 。 幻燈片 經(jīng)數(shù)據(jù)及圖譜分析 ， 得出合理的結(jié)論 ， 指導(dǎo) 合理的包裝 ， 貯藏條件 ， 確定有效期 。 如：原料藥不穩(wěn)定 ， 有無晶型問題或鹽基選擇不當(dāng) ？ 制劑不穩(wěn)定應(yīng)考慮處方與工藝 ， 或劑型本身的合理性 ， 如易水解藥物工藝中有否避水 ， 干燥溫度是否合適 ， 遇光分解藥物應(yīng)考慮包衣 ， 不宜選擇液體制劑等等 。 500Lx） 10天 高溫 （ 40℃ 、 60℃ ） 10天 低溫 （ 液體制劑 、 軟膏 、 栓 、 貼片等應(yīng)考察 ） 高濕度 （ 75%RH、 90%RH） 10天 以上試驗結(jié)果應(yīng)于 10天取樣考 察與 0天數(shù)據(jù)和圖譜結(jié)果列表比較 。 2℃ ） 樣品來源 (包括三批批號 ) 樣品要求：市售包裝 考察項目 :(參照技術(shù)指導(dǎo)原 則要求 ) 考察時間：制備工藝確定后 進(jìn)入考察 ,盡量 至申報時 。 ⒉制定有效期