新藥申報資料中常見問題的分析-閱讀頁
2025-04-09 03:24本頁面
【正文】 效學(xué)進(jìn)行了體外抗菌（包括厭氧菌，痤瘡丙酸桿菌等）、抗炎試驗、對雌激素的影響等，從試驗設(shè)計看基本合理，因為動物無痤瘡病，所以無法造成痤瘡模型。藥效學(xué)試驗指標(biāo)評價問題：行為活動，病理切片，微循環(huán)試驗血液流態(tài)等的觀察，往往缺乏量化、至少是半量化的分級評判標(biāo)準(zhǔn)。又如酊藥效試驗設(shè)計了一項對黑色素桿菌致豚鼠齒齦炎的治療作用，此模型基本合理，但僅以肉眼觀察齒齦炎的病變情況，病理檢查僅選4／8樣本，且缺乏量化可比性的療效指標(biāo)。試驗設(shè)計中動物選擇的問題存在主要藥效學(xué)試驗中未選擇兩種不同動物或兩種不同方法進(jìn)行試驗的情況。藥效學(xué)試驗主要進(jìn)行了子宮平滑收縮和止血兩方面的試驗，大鼠離體子宮平滑肌收縮方面試驗。 劑量設(shè)計中的問題：在預(yù)試驗中可經(jīng)等效劑量的計算選擇合適的劑量，由于動物與人之間對藥物的敏感性不完全一致，如試驗中在更小的劑量或更大的劑量時產(chǎn)生明顯藥效也是可以的，但必須在資料中說明，并要求臨床進(jìn)行Ⅱ期臨床來選擇合適的劑量。例：有效部位提取物，其擬臨床人用量為600mg/日，按人70kg體重計算。1實驗方法描述不詳?shù)膯栴}：這種情況給評價試驗方法的可靠性和科學(xué)性造成困難。 （二）、藥理學(xué)資料 1116號目前對急毒試驗的看法 （1）LD50測定存在明顯的不足：動物消耗量大，獲得的信息有限，測得的LD50值并不精確； （2）從新藥安全性評價角度來講，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒理學(xué)信息。內(nèi)容上：只需提供近似致死量（最大耐受量）和詳細(xì)觀察記錄中毒記錄；方法上：最大耐受量試驗，固定劑量法、近似致死量法；長期毒性試驗是保證臨床用藥安全的關(guān)鍵▲ 長期毒性試驗是判斷一個候選藥物是否有進(jìn)一步開發(fā)的價值、通過權(quán)衡利弊能否過渡到臨床的重要依據(jù)之一。長毒試驗常見問題① 低劑量等于或低于藥效學(xué)的有效劑量，未找到安全劑量；② 高劑量設(shè)計過低而未找到毒性劑量；主要原因：① 藥效學(xué)與毒理學(xué)試驗分離，互不交流；② 不考慮有效劑量與毒性劑量之間的關(guān)系，認(rèn)為毒性高劑量做到相當(dāng)于人臨床劑量的50倍就可以了。中藥的毒性試驗的給藥時間問題在充分考慮其特殊性的前提下，應(yīng)根據(jù)臨床用藥的實際情況并結(jié)合主治（適應(yīng)證）的特點來定，具體要求我國已基本參照ICH，建議與ICH一致?！?4周者，應(yīng)為13周。此為最長試驗時間?！飳δ苤髦斡腥舾身椀?，應(yīng)按臨床最長療程的功能主治來確定長毒給藥時間；★對一些慢性病的治療藥，應(yīng)根據(jù)疾病臨床實際所需療程按最長試驗周期提供長期毒性資料。在藥理毒理方面應(yīng)首先做拆方試驗以證明其為處方中不可缺少的藥味，然后在原有毒理學(xué)試驗的基礎(chǔ)上，增加另外一種敏感動物的長毒試驗；在長毒試驗中，增加反映腎臟毒性（腎小管損害）的較靈敏的檢測指標(biāo)；長毒試驗給藥周期至少三個月（并注意致癌觀察）?！羯陥筚Y料中對實驗結(jié)果不分析、分析不合理；都將返回意見要求進(jìn)行補(bǔ)充。分析原則：綜合分析，注意系統(tǒng)性和關(guān)聯(lián)性。因為，隨時間的延長，如6個月時間，雄性大鼠體重可達(dá)500g，雌性大鼠200g多也屬正常，如合并統(tǒng)計會造成標(biāo)準(zhǔn)差很大；攝食量也一樣，結(jié)果性別差異的現(xiàn)象被掩蓋。必須是由專門的從業(yè)人員出具。應(yīng)注重工藝改進(jìn)與整體療效的關(guān)系。◆ 打印錯誤，核對錯誤，不會接受這種理由。例：升麻治療更年期綜合癥，需要引用國外的藥理學(xué)文獻(xiàn)。經(jīng)典方做成五類文獻(xiàn)中要引入已有研究的佐證，從臨床、藥理角度闡述，指出相關(guān)性。（二）臨床方案設(shè)計中應(yīng)注意的問題 21號資料試驗?zāi)吭O(shè)計要注意的問題：在主要試驗?zāi)康幕A(chǔ)上附帶考察一至二個次要試驗?zāi)康?，則擴(kuò)大了試驗的觀察領(lǐng)域，獲得到更多的試驗結(jié)果。例如：在治療肥胖性脂肪肝的同時，還可以觀察相關(guān)聯(lián)的高脂血癥以及該藥的減肥效應(yīng)；在觀察抗癌中藥的同時，觀察其增效減毒，提高生存質(zhì)量的作用。診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定時要注意的問題① 診斷標(biāo)準(zhǔn)的要求是公認(rèn)、權(quán)威的標(biāo)準(zhǔn)，要寫明出處。③ 如同一中醫(yī)疾病涉及到的中醫(yī)病名較多，要選擇國家行業(yè)或教科書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)病名。⑤ 以單純中醫(yī)證候表述的四類改劑型中藥，應(yīng)盡可能對相關(guān)聯(lián)的西醫(yī)病種和指標(biāo)進(jìn)行觀察。陽性藥物對照采用有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥物作為試驗藥的對照。劑量－反映對照強(qiáng)調(diào)在一、二類藥中使用，因這兩類藥無傳統(tǒng)的用藥經(jīng)驗做指導(dǎo)。例如，當(dāng)不同劑量組之間療效有差異時，可以選擇療效較好的劑量組；組間療效無差異時，則選擇劑量較低及毒副作用較小的劑量組。例如在進(jìn)行試驗用藥治療糖尿病的同時，觀察部分合并使用西藥降糖藥的病例。萬一中藥療效不佳，還可以作為西藥的輔助用藥獲得出路。是否隨訪將對使用說明書的撰寫產(chǎn)生影響?？傊?，本著實事求是的原則，資料做到什么程度，給與恰當(dāng)其份的評價。四類新藥原則上按原劑型的功能主治進(jìn)行臨床試驗，主治范圍不得隨意擴(kuò)大或縮小。⑵基本要求方面存在的問題試驗組例少于100例，主要病證少于60例各醫(yī)院病例分配不合理，觀察的例數(shù)于20例有較多的非對照試驗Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗同時做，放在一起總結(jié)附加了治療方案范圍以外的其它治療因素。對新藥的綜合評價不全面四、中藥新藥研制的對策和個人體會⒈政策法規(guī)與科學(xué)研究相結(jié)合 新藥研究人員不僅要在科學(xué)上有豐厚的、扎實的基礎(chǔ)和理論知識，而且還要對國家有關(guān)藥品法規(guī)、政策以及有關(guān)技術(shù)要求要有全面、深刻的理解，要隨時掌握政策法規(guī)的變化情況，在新藥立項和研究過程中要有超前意識，以適應(yīng)政策法規(guī)的不斷完善和提高。每個專業(yè)不僅要從各自的專業(yè)角度考慮立項和研究方法，還要對另外兩個專業(yè)的研究方法進(jìn)行充分的了解。例如：膠丸⒊實驗研究要與生產(chǎn)實際相結(jié)合企業(yè)從事新藥研制的目的是通過開發(fā)新產(chǎn)品獲取利潤，因此在新藥的研究過程中充分考慮學(xué)術(shù)上的合理性和生產(chǎn)實踐中的可行性。⒋信息的收集和知識的更新相結(jié)合◆重視利用基礎(chǔ)研究成
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