【正文】 對(duì) CTL 的識(shí)別起限制作用 HLA II 類 (DR,DQ,DP) α鏈 35kD\ β鏈 28kD Α 1+β 1 共顯性 APC，活化的 T 細(xì)胞 識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體 CD4 結(jié)合，對(duì) Th 的識(shí)別起限制作用 第二節(jié) MHC 的多態(tài)性 一、多態(tài)性的基本概念 多態(tài)性：指一個(gè)基因座位上存在多個(gè)等位基因，是一個(gè)群體概念，指群體中不同個(gè)體在等位基因擁有狀態(tài)上存在差異 HLA 等位基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)上存在的差異亦即多態(tài)性，主要表現(xiàn)在構(gòu)成抗原結(jié)合槽的氨基酸殘基在組成和序列上不同 二、連鎖不平衡和單體型 連鎖不平衡：指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的幾率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率 單體型：指染色體上 MHC 不同座位等位基因的特定組合 MHC 多態(tài)性從基因的儲(chǔ)備上，造就了不同個(gè)體對(duì)病原體的反應(yīng)性和易感性不同。 第三節(jié) MHC 分子和抗原肽的相互作用 MHCⅠⅡ類分子接納抗原肽的結(jié)構(gòu)，是位于該分子遠(yuǎn)膜端的抗原結(jié)合槽，Ⅰ類分子凹槽兩端封閉 Ⅱ兩端開(kāi)放 一、抗原 肽和 HLA 分子相互作用的分子基礎(chǔ) 能與 HLA 結(jié)合的抗原都帶有兩個(gè)或兩個(gè)以上與 MHC 分子凹槽相結(jié)合的特定部位，稱為錨定位，該位置的氨基酸殘基稱為錨定殘基 二、抗原肽和 MHC 分子相互作用的特點(diǎn) ①特定 MHC 分子可憑借所需要的共用基序選擇性地結(jié)合抗原肽，有一定的專一性 ②一種類型的 MHC 分子可以識(shí)別一群帶有特定共同基序的肽段，由此構(gòu)成包容性 第四節(jié) MHC 的生物學(xué)功能 一、提呈抗原、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答 （ 1） 提呈抗原供 T 細(xì)胞識(shí)別， 啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。 （ 2） 介導(dǎo) T 細(xì)胞在胸腺中的分化、成熟。 （ 4） 調(diào)控機(jī)體免疫功能 2．參與固有免疫應(yīng)答 MHC 免疫功能相關(guān)基因參與對(duì)非特異性免疫應(yīng)答的調(diào)控 （ 1） 補(bǔ)體基因 —— 參與補(bǔ)體反應(yīng)和免疫性疾病的發(fā)生。 ⒈ BCR 的胚系基因結(jié)構(gòu) 人重鏈基因由編碼可變區(qū)的 V、 D、 J 片段以及編碼恒定區(qū)的 C 片段組成，輕鏈只有 V、 J ⒉ BCR 的基因重排及其機(jī)制 V 區(qū)基因的重組是通過(guò)重組酶作用實(shí)現(xiàn)的，重鏈在先 Ig 的胚系基因是以被分隔開(kāi)的基因片段的形式成簇存在的，只有通過(guò)基因重排形成 VDJ（重鏈）或 VJ（輕鏈）連接后，再與 C 基因片段連接， 才能編碼完整的 Ig 多肽鏈，進(jìn)一步加工，組裝成有功能的 BCR ⒊等位基因排斥和同種型排斥 等位基因排斥： B 細(xì)胞中位于一對(duì)染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達(dá)，先重排成功的基因抑制了同源染色體上另一等位基因的重排 同種型排斥：κ輕鏈和λ輕鏈之間的排斥，κ輕鏈基因的表達(dá)成功即抑制λ輕鏈基因的表達(dá) 二、抗原識(shí)別受體多樣性產(chǎn)生的機(jī)制 ⒈組合造成的多樣性 ⒉連接造成的多樣性 ⒊體細(xì)胞高頻突變?cè)斐傻亩鄻有? 已成熟 B 細(xì)胞已完成 V 基因重排，而且發(fā)生在抗原刺激外周淋巴器官生發(fā)中心的 B 細(xì)胞，主要發(fā)生為點(diǎn)突變 三、 B 細(xì)胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育 第一階段發(fā)生在骨髓：骨髓中的 proB 細(xì)胞重鏈 VDJ 重排，即轉(zhuǎn)化為 preB 細(xì)胞，進(jìn)而發(fā)育為μ +的不成熟 B 細(xì)胞；進(jìn)一步發(fā)育為μ+δ +的成熟 B 細(xì)胞。 第二階段發(fā)生在外周免疫器官：接受抗原刺激后， B 細(xì)胞可發(fā)生類型轉(zhuǎn)換，最終分化為漿細(xì)胞。 在骨髓中發(fā)育 的未成熟 B 細(xì)胞通過(guò)上述的克隆清除、受體編輯和失能等機(jī)制形成了對(duì)自身抗原的中樞免疫耐受。 第十章 T 淋巴細(xì)胞 第一節(jié) T 細(xì)胞的分化發(fā)育 一、 T 細(xì)胞在胸腺中的發(fā)育 場(chǎng)所：胸腺 由胸腺基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞因子組成的胸腺微環(huán)境是 T細(xì)胞發(fā)育分化的必要條件 根據(jù) CD3 以及輔助受體 CD 8 的表達(dá)，胸腺中的 T 細(xì)胞可分為雙陰性 (DN)、雙陽(yáng)性 (DP)、單陽(yáng) (SP)性三個(gè)階段 最核心事件：獲得功能性 TCR 的表達(dá)、自身 MHC 限制、自身免疫耐受的形成 ⒈ TCR 的發(fā)育 基因重排同 B 細(xì)胞 ⒉ T 細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陽(yáng)性選擇 部位： 胸腺皮質(zhì)，主要由胸腺上皮細(xì)胞發(fā)揮選擇作用。此過(guò)程也稱為胸腺的陽(yáng)性選擇。 ⒊ T 細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的陰性選擇 部位：胸腺皮髓交界處、髓質(zhì)， 經(jīng)歷陽(yáng)性選擇的 SP 細(xì)胞在胸腺的皮髓質(zhì)交界處及髓質(zhì)區(qū)還須經(jīng)歷陰性選擇：凡是能識(shí)別自身抗原 MHC 復(fù)合物、且具有高親和力的 SP 細(xì)胞發(fā)生凋亡遭克隆清除，其實(shí)質(zhì)是清除自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞，即陰性選擇。具有兩種性能的成熟 T 細(xì)胞離開(kāi)胸腺，進(jìn)入血液并移居到外周淋巴組織。 二、 CD4分子和 CD8 分子（ T 細(xì)胞的輔助受體） 功能： 輔助 TCR 識(shí)別抗原 參與 T 細(xì)胞活化（第一）信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 B7分子包括 B71（ CD80）和 B72（ CD86），主要表達(dá)于專職 APC。 ⒉ CTLA4（ CD152） 表達(dá)于已活化的 T 細(xì)胞上， CTLA4 CD80/86 結(jié)合，使已活化 T 細(xì)胞產(chǎn)生抑制信號(hào)?？梢种?T 細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。 1． 初始 T 細(xì)胞：未經(jīng)抗原刺激的成熟 T 細(xì)胞，表達(dá) CD45RA 和 CD62L。 3． 記憶 T 細(xì)胞：表達(dá) CD45RO ， CD44，介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答。γδ T 細(xì)胞識(shí)別 CD1 分子提呈的脂類或糖脂抗原，在抗微生物感染中起重要作用。 三、 CD4+T 細(xì)胞和 CD8+T 細(xì)胞 CD4 +T 細(xì)胞識(shí)別由 MHCⅡ類分子提呈的外源性抗原肽，活化后分化為Th 細(xì)胞 CD8 T 細(xì)胞識(shí)別由 MHCⅠ類分子提呈的內(nèi)源性抗原肽，活化后分化的效應(yīng)細(xì)胞為 Tc （ CTL ）細(xì)胞，可特異性殺傷靶細(xì)胞，是細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。通常所說(shuō)的 APC ，指樹(shù)突狀細(xì)胞 (DC)、單核 巨噬細(xì)胞 (Mo/ Mφ ) 和 B 淋巴細(xì)胞。 成熟 DC： DC 攝取抗原和受某些刺激后逐漸成熟，并向引流淋巴組織遷移。 ⒊根據(jù)組織分布的分類 ①淋巴樣組織中的 DC 并指狀 濾泡樣 DC（ FDC ） :位于淋巴濾泡內(nèi)，不表達(dá) MHC Ⅱ類分子，主要作用是攜帶抗原抗體補(bǔ)體復(fù) 合物供 B 細(xì)胞識(shí)別。參與免疫防御和炎癥反應(yīng)?？乖庸つ芰?qiáng)，提呈能力弱。 三、 B 淋巴細(xì)胞 能將蛋白抗原提呈給輔助性 T 細(xì)胞。 第二節(jié) 抗原的處理和提呈 APC 將胞質(zhì)內(nèi)自身產(chǎn)生的或者攝取入細(xì)胞的抗原分子降解并加工處理成一定大小的多肽片段，使之與 MHC 分子結(jié)合，以抗原肽 MHC 復(fù)合物的形式表達(dá)于 APC 表面，此過(guò)程統(tǒng)稱為抗原加工或處理 在 APC 與 T 細(xì)胞接觸的過(guò)程中，表達(dá)于 APC 表面的抗原肽 MHC 復(fù)合物被 T 細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息提呈給 T 細(xì)胞，此過(guò)程稱為抗原提呈，是指 APC 表面的抗原肽與 MHC 分子結(jié)合的復(fù)合物與 T 細(xì)胞表面的 TCR結(jié)合為 TCR抗原肽 MHC三元體，從而活化 T細(xì)胞的全過(guò)程， CDCD8 也發(fā)揮重要作用 根據(jù)來(lái)源不同，將抗原分為兩類：外源性抗原、內(nèi)源性抗原，前者來(lái)源于 APC之外，后者在靶細(xì)胞內(nèi)合成 根據(jù)抗原的性質(zhì)和來(lái)源不同， APC通過(guò)四種途徑進(jìn)行抗原的加工、處理、提呈： MHCⅠ類分子途徑（內(nèi)源 性抗原提呈途徑） MHCⅡ類分子途徑（外源性抗原提呈途徑） 非經(jīng)典的抗原提呈途徑（ MHC 分子對(duì)抗原的交叉提呈） 脂類抗原的 CD1 分子提呈途徑 ㈠ MHCⅠ類分子途徑 內(nèi)源性蛋白抗原被蛋白酶體降解→與抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（ TAP）結(jié)合，并由 TAP 選擇性地將抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)至 ER→與 ER 內(nèi)組裝的 MHCⅠ類分子結(jié)合形成抗原肽 MHCⅠ類分子復(fù)合物→經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜→ CD8+T細(xì)胞識(shí)別→完成抗原提呈過(guò)程 ㈡ MHCⅡ類分子途徑 外源性抗原被 APC 識(shí)別攝取→胞內(nèi)形成內(nèi) 體→內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體或與溶酶體融合→抗原隨后被降解為多肽而轉(zhuǎn)運(yùn)至 MⅡ C 中→（ MHCⅡ類分子在 ER 中合成并與 Ii 鏈結(jié)合形成復(fù)合物→經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至 MⅡ C）→ Ii 鏈被降解而將 CLIP 殘留于 MHCⅡ類分子的抗原多肽結(jié)合槽中→在 HLADM 的作用下抗原結(jié)合多肽結(jié)合槽的 CLIP 被待提呈的抗原肽所置換，形成穩(wěn)定的抗原肽 MHCⅡ類分子復(fù)合物→轉(zhuǎn)運(yùn)到 APC 膜表面→將抗原肽提呈給 CD4+T 細(xì)胞 MHCⅠ類分子途徑 MHCⅡ類分子途徑 抗原來(lái)源 內(nèi)源性抗原 外源性抗原 抗原降解 的胞內(nèi)位置 胞質(zhì)蛋白酶體 內(nèi)體、溶酶體 抗原與 MHC分子結(jié)合部位 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 溶酶體及內(nèi)體中 MⅡ C 提呈抗原多肽的 MHC 分子 MHCⅠ類分子 MHCⅡ類分子 伴侶分子 TAP、鈣聯(lián)素 Ii 鏈、鈣聯(lián)素 處理和提呈抗原的細(xì)胞 所有有核細(xì)胞 專職性抗原提呈細(xì)胞 識(shí)別和應(yīng)答細(xì)胞 CD8+T細(xì)胞（主要是 CTL） CD4+T細(xì)胞（主要是 Th） ㈢非經(jīng)典的抗原提呈途徑（ MHC 分子對(duì)抗原的交叉提呈） 又稱交叉致敏，指抗原提呈細(xì)胞能將外源性抗原攝取、加工、處理，并通過(guò) MHCⅠ類分子途徑提呈給 CD8+T 細(xì)胞（ CTL） ㈣脂類抗原的 CD1 分子提呈途徑 脂類抗原可與表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞表面的 CD1 分子結(jié)合而被提呈，主要通過(guò) CD1分子地再循環(huán)過(guò)程，沒(méi)有明顯的抗原的加工處理 第十二章 T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 點(diǎn)擊 :283次 | 回復(fù) :0 次 | 發(fā)布時(shí)間 :20211109 22:03:43 三個(gè)階段：① T 細(xì)胞特異性識(shí)別抗原階段② T 細(xì)胞活化、增殖、分化階段③效應(yīng) T 細(xì)胞的產(chǎn)生及效應(yīng)階段 第一節(jié) T 細(xì)胞對(duì)抗原的識(shí)別 抗原識(shí)別：初始 T 細(xì)胞膜表面抗原識(shí)別的受體 TCR 與 APC 表面的抗原肽 MHC分子復(fù)合物特異結(jié)合的過(guò)程稱抗原識(shí)別 MHC 限制性： TCR 在特異性識(shí)別 APC 所提呈的抗原多肽的過(guò)程中，必須同時(shí)識(shí)別與抗原多肽形成復(fù)合物的 MHC 分子，這種特性成為 MHC限制性 一、 APC向 T 細(xì)胞提呈抗原的過(guò)程 （蛋白質(zhì)抗原） 外源性： APC/MHCⅡ類分子→ CD4+Th 細(xì)胞 內(nèi)源性： APC/靶細(xì)胞 /MHCⅠ類分子→ CD8+T 細(xì)胞（ CTL） 二、 APC與 T 細(xì)胞的相互作用 淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū) 細(xì)胞與 APC 非特異結(jié)合 T 細(xì)胞上的 LFA1 和 CD2 分別與 APC 表面的 ICAM1 、 LFA3 結(jié)合，使得 TCR 與 MHC肽接近。 細(xì)胞與 APC 特異性結(jié)合 如 TCR 能識(shí)別 MHC－肽，則兩個(gè)細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，細(xì)胞膜形成免疫突觸，增強(qiáng) TCR 與 MHC肽結(jié)合的親和力，促進(jìn) T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的相互作用，信號(hào)通路的激活，促進(jìn) T 細(xì)胞活化。這一過(guò)程稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 受體交聯(lián) 抗原 抗原受體結(jié)合，使 TCR 的構(gòu)像及位置發(fā) 生改變， CD CD4/CD8分子的尾部聚集在一起，即發(fā)生受體交聯(lián)，激活胞內(nèi)的信號(hào)蛋白和