【正文】 , 1992, p 10: Rane A et al: Acta Anesthesiol Scand 1982: 74(suppl):102. 第二十六頁，共一百七十六頁。而不是按需給藥，這樣可保證疼痛連續(xù)緩解。 個(gè)體化給藥 對(duì)麻醉藥品的敏感度個(gè)體間差異很大，所以阿片類藥物并沒有標(biāo)準(zhǔn)量。 第二十八頁，共一百七十六頁。 第二十九頁，共一百七十六頁。 第一階梯止疼藥 — 非載體類止疼藥 第三十一頁，共一百七十六頁。 NSAIDs類藥物抗炎鎮(zhèn)痛 臨床應(yīng)用廣泛 1 . 藥理學(xué) .人民衛(wèi)生出版社 .2024. 1 鎮(zhèn)痛、退熱 但無抗炎作用 鎮(zhèn)痛 但無抗炎作用 NSAIDs(除對(duì)乙酰氨基酚 ) 對(duì)乙酰氨基酚 麻醉性鎮(zhèn)痛劑 強(qiáng)阿片類 弱阿片類 33 第三十三頁，共一百七十六頁。結(jié)果顯示，布洛芬有效率達(dá) %，具有突出的 OA/RA鎮(zhèn)痛療效。 前列腺素生成過程 在炎癥刺激因子和炎癥介質(zhì)的作用下 ,激活磷脂酶 A2，磷脂酶 A2水解膜磷脂釋放出花生四烯酸。 然后，在組織特異性異構(gòu)酶的參與下產(chǎn)生穩(wěn)定的 PGD2, PGE2, PGF2 、前環(huán)腺素〔 PGI2〕和血栓素 A2 (TxA2)。 第三十五頁，共一百七十六頁。 coxibs = COX2 inhibitors。 TxA2 = thromboxane A2。 ASA = aspirin. NSAIDs 組織特異性異構(gòu)酶參與下生成 花生四烯酸代謝 炎癥介質(zhì)激活 環(huán)加氧酶 36 第三十六頁，共一百七十六頁。pp 10581073 第三十七頁，共一百七十六頁。 816 第三十八頁，共一百七十六頁。41:15911602. . . 2024 May。 NSAIDs消化道損害特點(diǎn)： 1早 2高 3危害 1 . Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl. 1998。r MR et al. Pain. 2024。Vol 26(56):1824 40 第四十頁，共一百七十六頁。43(9):190515. 41 第四十一頁，共一百七十六頁。r MR et al. Pain. 2024。 提高 NSAID治療的胃腸道耐受性 ? 與食物同時(shí)服用 ? 與水同時(shí)服用 ? 直位服用 ? 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙 ? 有 23個(gè)胃腸道危險(xiǎn)因素存在時(shí)應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病藥物，如鋁碳酸鎂，硫糖 鋁、 H2受體阻斷劑 (雷尼替丁 ,西咪替丁 )。 COX2 假說解釋抗炎藥的療效與不良反響 PGs PGs COX1要素酶 COX2誘導(dǎo)酶 ? 炎癥 ? 發(fā)熱 ? 疼痛 ? 胃腸黏膜細(xì)胞保護(hù) ? 血小板聚集 ? 腎血流 花生四烯酸 NSAIDs 不良反響發(fā)生 抗炎鎮(zhèn)痛 44 第四十四頁，共一百七十六頁。 NSAIDs新藥的研究 ? 兩個(gè)假說： ? 1，造成非選擇性 NSAIDs藥物使用受限的最主要不良反響來自胃腸道； ? 2， COX2 選擇性 NSAIDs的胃腸道不良反響要少于非選擇性 NSAIDs， ? 選擇性 COX2抑制劑，只保存對(duì) COX2的抑制，減少和消除對(duì) COX1的抑制 CMJA. Nov. 12, 2024: 167(10), 113137 46 第四十六頁，共一百七十六頁。 ?結(jié)果顯示：與非選擇性 NSAIDs 相比，塞來昔布治療組降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)88% 〔 P=.008〕 ；降低潰瘍并發(fā)癥和病癥性潰瘍的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá) 50% (P.05) 。 ? 潰瘍并發(fā)癥：穿孔、潰瘍出血、梗阻。 嚴(yán)重上消化道事件：潰瘍并發(fā)癥及病癥性潰瘍 塞來昔布明顯低于非選擇性 NSAIDs： SUCCESSI研究 1 塞來昔布 非選擇性 NSAIDs 1. Singh G et al. Am J Med. 2024。用藥 12 周后。 其效果與非選擇性 NSAIDs合用 PPI相當(dāng) ? 在有胃腸道潰瘍出血史的關(guān)節(jié)炎患者中 ， 進(jìn)行了一項(xiàng)為期 6個(gè)月的前瞻性 、 隨機(jī) 、 雙盲研究 。 但塞來昔布表現(xiàn)出能更好地降低潰瘍出血復(fù)發(fā)可能性的趨勢 。 與非選擇性 NSAIDs合用 PPI的比較： 降低潰瘍出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，塞來昔布 =雙氯芬酸 +奧美拉唑 1 1. Chan FKL et al. N Engl J Med. 2024。 50 第五十頁，共一百七十六頁。 1 美國疼痛學(xué)會(huì) 美國老年病學(xué)會(huì) 需長期每日鎮(zhèn)痛治療的患者應(yīng)防止使用非選擇性 NSAIDs。 2 胃腸道高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)使用 選擇性 COX2抑制劑 ，或者使用非選擇性 NSAIDs加胃粘膜保護(hù)劑。50suppl:S205S224. Rheum. 2024 Sep。 NSAIDs心血管事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn) 52 第五十二頁，共一百七十六頁。 ? COX2誘導(dǎo)產(chǎn)生的 PGI2是一種天然的抗血栓物質(zhì)，能抑制血小板活化和凝血酶復(fù)合物的聚集，并抑制氧化應(yīng)激。選擇性 COX2抑制劑干擾了 PGI2的產(chǎn)生及其作用，但不影響 COX1血小板活化作用，因此總的結(jié)果是容易導(dǎo)致血栓形成 Grosser, et al. ,116:415 第五十四頁，共一百七十六頁。 COX2抑制劑心血管風(fēng)險(xiǎn)增高機(jī)制〔三〕 ? COX2產(chǎn)生的 PGI2有心臟保護(hù)作用 ? COX1產(chǎn)生的 TxA2會(huì)引起心臟纖維化 ? 選擇性 COX2抑制劑干擾了 PGI2對(duì)心臟的保護(hù)作用，卻不影響 COX1對(duì)心臟的風(fēng)險(xiǎn) Grosser, et al. ,116:415 第五十六頁，共一百七十六頁。 ? 目前醫(yī)生普遍有了較好的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意識(shí)，但普遍關(guān)注的仍只是胃腸道和心血管平安性 ? 人體是一個(gè)整體，其他系統(tǒng)、臟器的平安性同樣至關(guān)重要 肝臟安全性未得到 臨床醫(yī)生 足夠重視 第五十八頁，共一百七十六頁。萬絡(luò) ) 2024年 ~2024年伐地昔布 (Valdecoxib)，魯米昔布 (Lumiracoxib) 〔肝毒性〕 40%的 NSAIDs撤市原因?yàn)楦味拘? 這在其他藥物開展史上是極為罕見的 !!! 第五十九頁，共一百七十六頁。 CLASS研究： 共納入 7968名患者 塞來昔布 400 mg BID(N=3987) 雙氯芬酸 75 mg BID(N=1996) 布洛芬 800 mg TID(N=1985) 谷丙轉(zhuǎn)氨酶與谷草轉(zhuǎn)氨酶異常升高超過正常值 3倍的患者中，雙氯芬酸者占比高達(dá) 97% JAMA. 2024。 FDA 2024年 9月警告 : 雙氯芬酸可導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟毒性 第六十二頁，共一百七十六頁?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)通知如下： ? 一、非甾體抗炎藥處方藥的說明書和標(biāo)簽〔禁忌〕、〔本卷須知〕按照附件內(nèi)容修訂。相關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)主動(dòng)跟蹤該類藥品臨床應(yīng)用的平安性情況，按規(guī)定收集不良反響并及時(shí)報(bào)告。 附件： ? 非甾體抗炎藥處方藥說明書修訂內(nèi)容 ? 【禁忌】 。 〔 CABG〕圍手術(shù)期疼痛的治療。 /出血，或者既往曾復(fù)發(fā)潰瘍 /出血的患者。 ? 【本卷須知】 ，包括選擇性 COX2抑制劑合并用藥。 ，都可能出現(xiàn)胃腸道出血、潰瘍和穿孔的不良反響，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。既往有胃腸道病史〔潰瘍性大腸炎，克隆氏病〕的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用非甾體抗炎藥，以免使病情惡化。老年患者使用非甾體抗炎藥出現(xiàn)不良反響的頻率增加，尤其是胃腸道出血和穿孔，其風(fēng)險(xiǎn)可能是致命的。所有的 NSAIDs，包括 COX2選擇性或非選擇性藥物，可能有相似的風(fēng)險(xiǎn)。即使既往沒有心血管病癥，醫(yī)生和患者也應(yīng)對(duì)此類事件的發(fā)生保持警惕。 患者應(yīng)該警惕諸如胸痛、氣短、無力、言語模糊等病癥和體征，而且當(dāng)有任何上述病癥或體征發(fā)生后應(yīng)該馬上尋求醫(yī)生幫助。服用噻嗪類或髓袢利尿劑的患者服用非甾體抗炎藥〔 NSAIDs〕時(shí)，可能會(huì)影響這些藥物的療效。在開始本品治療和整個(gè)治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血壓。 ，包括本品可能引起致命的、嚴(yán)重的皮膚不良反響，例如剝脫性皮炎、 Stevens Johnson綜合征〔 SJS〕和中毒性表皮壞死溶解癥〔 TEN〕。應(yīng)告知患者嚴(yán)重皮膚反響的病癥和體征，在第一次出現(xiàn)皮膚皮疹或過敏反響的其他征象時(shí)，應(yīng)停用本品。 總結(jié) 疼痛三階梯治療各階段都可以使用非甾體藥。 非甾體類藥常見副作用有，心血管意外，消化道潰瘍出血，肝損害，腎損害，皮膚過敏。 NSAIDs有 “天花板效應(yīng)〞：超過封頂劑量以后，即使增加劑量，鎮(zhèn)痛效果不會(huì)再增加，而不良反響會(huì)相應(yīng)增加。 對(duì)乙酰氨基酚 — 苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥 第六十六頁，共一百七十六頁。用于普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，也用于緩解輕中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、頭痛、肌肉痛、牙痛、神經(jīng)痛。 第六十七頁，共一百七十六頁。 發(fā)生不良反響及醫(yī)療過失的前 10種藥物 報(bào)告人： Matthew Grissinger Donna Horn (美國平安用藥藥師協(xié)會(huì) ) :// 69 第六十九頁，共一百七十六頁。 90％～ 95％對(duì)乙酰氨基酚在肝臟代謝，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸及硫酸結(jié)合物。 但肝功能不全患者及新生兒、老年人半衰期有所延長，而小兒那么有所縮短。 當(dāng)逾量服用 (每天超過 2024mg)時(shí) ,其主要代謝途徑飽和后，那么有一局部中間產(chǎn)物蓄積而產(chǎn)生肝毒性；也可能產(chǎn)生腎毒性。 71 第七十一頁，共一百七十六頁?！财渲?25％的病人重復(fù)服用了含對(duì)乙酰氨基酚的藥物〕 第七十二頁，共一百七十六頁。 ? 用法用量 : ? 成人常用量 : ? 每次 ,每 4小時(shí)一次或每日 4次 ,一日量不宜超過 2g. ? 退熱療程一般不超過 5天 ,鎮(zhèn)痛不宜超過 10天 . ? 兒童常用量 : ? 口服 按體重一次 1015mg/kg或按體外表積一天,分次服，每 46小時(shí)一次； 12歲以下的小兒每 24小時(shí)不超過 5次量。 第七十四頁，共一百七十六頁。 曲馬多的結(jié)構(gòu)式 1962年，曲馬多由 Kurt Flick博士在格蘭泰實(shí)驗(yàn)室合成成功， 并由 Ernst Frankus博士將左 /右旋異構(gòu)體別離。 雙重機(jī)制協(xié)同作用 至大腦 下行通路 脊丘腦神經(jīng)元 五羥色胺 /去甲腎上腺素 疼痛介質(zhì) 傳入 C纖維 疼痛信號(hào) 脊神經(jīng)元 腦啡肽 181。 協(xié)同鎮(zhèn)痛作用 副作用無協(xié)同作用 單胺能重吸收 抑制作用 American Journal of Medicine 1996。 曲馬多的作用機(jī)制 ? 中樞性鎮(zhèn)痛藥 ? 雙重作用機(jī)理 ? 阿片〔受體沖動(dòng)劑〕 ? 非阿片〔去甲腎上腺素和 5羥色胺再吸收的抑制劑，激活下行的 5羥色胺和去甲腎上腺素與鎮(zhèn)痛有關(guān)的通路〕 ? 兩個(gè)機(jī)制產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用 3/9/2024 79 第七十九頁，共一百七十六頁。 ? 調(diào)節(jié)中樞單胺能疼痛抑制通路 ? 在單一途徑中的鎮(zhèn)痛作用較弱，而在體內(nèi)的協(xié)同作用產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果，而副作用并不增加 3/9/2024 80 第八十頁，共一百七十六頁。 口服給藥體內(nèi)分布為 306升，顯示出曲馬多的組織親和力高。 老年人〔 6575歲〕藥代動(dòng)力學(xué)和年輕人相似，但 75歲以上的老年人需更 長的用藥間隔。 曲馬多通過腎臟〔 15%〕和肝臟〔 85%〕代謝，在肝臟和腎臟損害的病人，去除半衰期可增加二至三倍，因此建議延長這些病人的用藥間隔。 曲馬多 90%通過腎臟排泄， 10%通過糞便排出。 曲馬多藥代動(dòng)力學(xué) 起效時(shí)間 ? iv 5 10 min ? im 10 20 min ? oral 20 30 min ? 代謝率 70% ? 尿中排泄 90% ? 在母乳中 % 3/9/2024 83 第八十三頁，共一百七十六頁。 曲馬多可降低 NSAID的劑量 Schnitzer T. et al. Arthritis Rheumatism 1999。雙盲，隨機(jī)參加曲馬多或撫慰劑。測定萘普生最低有效劑量 8周以上時(shí)的劑量。 應(yīng)用曲馬多進(jìn)行癌痛鎮(zhèn)痛治療， 8227個(gè)治療日的劑量調(diào)查顯示，曲馬多的推薦劑量為 400mg/d 治療中重度癌痛時(shí)，曲馬多的推薦劑量為 400mg/d〔 364+/139mg/d〕 3/9/2024 86 第八十六頁，共一百七十六頁。 ?對(duì)于 NSAIDs鎮(zhèn)痛效