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2025-02-06 00:02本頁面
【正文】 外向鉀電流 （ Ik）：發(fā)生在 Ito稍后，在整個復(fù)極過程中。 Ik流向胞外，使 K+外流，心肌細胞快速回復(fù)到靜息時的膜電位。168。心肌在去極化后迅速激活外向鉀離子流，時間跨越 1， 2， 3相。具有不同于經(jīng)典延遲整流 K+電流的快慢成分（ IKr和 IKs）的特性。168。ArrhythmiaTrial）。兩組中各給藥組患者心律失常的發(fā)生率幾乎降到零，而死亡率卻為安慰劑組的 2倍。168。 III類藥物索他洛爾（ Sotalol）對梗塞后病人的室性心律失常療效優(yōu)于常用的 I類抗心律失常藥物，并可降低猝死與總死亡率。 I類抗心律失常藥物屬 “抗早博 ”藥物， II類（ ?阻斷劑）和 III類（胺碘酮與索他洛爾）為 “抗室顫藥物 ”。 I類和 III類抗心律失常藥物雖利于房顫轉(zhuǎn)復(fù)后竇性心律的維持，但伴有致命性促心律失常的危險。168。168。最近發(fā)現(xiàn)人心房內(nèi)存在的新的 K+電流 IKur；僅存在于人心房。國外醫(yī)藥公司以 IKur電流作為靶電流，以人的心肌細胞作為實驗材料進行藥物篩選。當(dāng)今抗心律失常藥物的研究均以鉀電流作為靶電流。Ikr和 長期服用易引起甲狀腺功能障礙，引發(fā)產(chǎn)生新的心律失常。是快速轉(zhuǎn)復(fù)房顫和房撲 , 但都有共同的副作用，即致心律失常作用，它們有逆頻率依賴性效應(yīng)，心律高時藥效降低，心律低時易導(dǎo)致 Tdp)Ⅰ 、 Ⅲ 類藥物的促心律失常作用。 Ikur離子通道， Ikur在人心房細胞上發(fā)現(xiàn)，具有組織特異性，而在心室中不存在。 、 Ito 離子通道。特異性阻斷 Ikur醫(yī)藥公司在開發(fā)新型抗心律失常藥物時，均以 Ikur局限 :人心肌細胞膜同時存在著多種電流成分，在評價抗心律失常藥物對 Ikur作用時往往需要改變細胞膜靜息電位水平，使用藥物阻斷其他電流成分，這種方法往往會影響實驗結(jié)果。人新鮮心肌細胞較難獲得，而且往往是病人的病理細胞，細胞差異較大，不能隨時供應(yīng)，該實驗開展局限于擁有臨床心臟手術(shù)醫(yī)院的科研單位進行。、 mRNA反轉(zhuǎn)錄成 cDNA ③ 轉(zhuǎn)入大腸桿菌⑤ 擴大培養(yǎng)、提取質(zhì)粒、轉(zhuǎn)錄成 mRNA⑥ 利用 基因鉗 技術(shù)對海洋活性物質(zhì)微量篩選、構(gòu)效關(guān)系研究、結(jié)構(gòu)修飾、專利保護⑧ 2.新化合物 Ito鉀電流的作用functionnewA1998expressionandK+n=10,prematureVP),tachycardia,心室纖顫 (ventricularVF)，心臟停搏 (cardiacCA)誘導(dǎo)心律失常所需烏頭堿量 (?g?kg1） 量VFVTCon ConA1998 Amio圖 4mg/kg ivA1998： A1998ivAmio：胺碘酮 ivn=10,Dose/mg?kg1竇性心律維持時間/min?***?***?***A1998?***A1998?表 A1998對 BaCl2誘發(fā)大鼠心律失常的治療作用經(jīng)激素處理的蟾蜍一年四季可提供足量的蟾蜍卵母細胞，而且飼養(yǎng)方便，因此對 III類抗心律失常藥物篩選是一種簡便的藥理模型。由實驗結(jié)果得知，★ 海洋新化合物 50， 100， 150nmol★ 陽性對照藥 (4AP)是公認(rèn)的 Ikur鉀電流和 Ito鉀電流阻斷劑、在該實驗中 lmmol／ L給藥濃度能夠較好地阻斷 Ikur鉀電流。新舊模型的比較：舊模型 新模型實驗材料 人心房細胞 蟾蜍卵母細胞專一性 低，多種電流 少篩選速度 較快 緊密 緊密A1998藥理作用：一、 A1998顯示出對 Ikur鉀離子通道阻滯作用，并在多種動物（小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬）模型上進行多種原因（哇巴因、烏頭堿、氯化鋇、氯仿、電刺激、冠狀動脈結(jié)扎 再灌注）誘發(fā)的心律失常實驗，結(jié)果顯示： A1998具有很好的抗心律失常效果，起效范圍大，無致心律失常作用。為主要是自由基的產(chǎn)生、細胞膜質(zhì)過氧化及細胞內(nèi)鈣離子 而在動物實驗中， A1998的抗氧化、清除自由基、保護抗氧化酶的作用在體內(nèi)和體外實驗，正常和缺血心肌中都有很 好的反應(yīng)。Al998的臨床價值作出評價。 III類藥物是胺碘酮；該藥雖然有效，但副作用太大，醫(yī)生使用時十分慎重。 中大的 A1998有胺碘酮的相同 (或相似 )效果，而無毒副作用，其前景是很好的，它可以代替胺碘酮而占領(lǐng)市場。第二節(jié) 新藥先導(dǎo)化學(xué)物的設(shè)計制備 一、反義 (antisense)藥物168。 利用人工合成天然存在的互補寡核苷酸小分子片段（反義 DNA或反義 RNA），與目的基因（單鏈、雙鏈DNA）或 mRNA的特定序列相結(jié)合，從而有效地抑制或阻斷基因的轉(zhuǎn)錄或翻譯，抑制引起疾病的蛋白質(zhì)（細胞結(jié)構(gòu)成分、受體、酶、活性生物大分子物質(zhì)等）的過度合成。二、利用生理生化的研究成果，選擇治療環(huán)節(jié)和靶點168。 giotensin enzyme zole)等治療胃、十二指腸潰瘍的藥物，其療效比 H2受體拮抗劑好；168。（ 6）羥甲戊二酰輔酶 A還原酶抑制劑等降血脂藥；168。 （ 7） 5?睪酮還原酶抑制劑，可減少雙氫睪酮合成，減輕對前列腺的增生刺激，治療良性前列腺增生癥。 前列腺是雄激素依賴器官，前列腺的生長依賴于體內(nèi)雄激素的存在，動物去睪丸后體內(nèi)雄激素水平降低，可使前列腺萎縮，給予動物雄激素可引起外源性的前列腺增生，皮下注射丙酸睪丸酮可復(fù)制前列腺增生動物模型。 激素法引起外源性前列腺增生，迅速簡便，適于藥物篩選，但與人類疾病相關(guān)性較小。 實驗方法：168。另烘干后稱取干重。177。 1.66*177。*模型對照組— 10 177。177。 1.02177。177。 1.04***177。低劑量組 10 177。177。 0.57*177。177。 2.25**177。高劑量組 10 177。*177。 0.76***177。 2.49177。 0.48*177。*模型對照組177。 8177。 0.31177。 3.71177。 0.39***177。低劑量組177。 5177。 0.29*177。 1.53177。 0.60**177。高劑量組177。 7*177。 0.41**177。表 血清中 Zn濃度和 ACP含量指標(biāo)組別 劑量mg/kg動物數(shù)血清 ACP含量平均值（ U/L）血清中 Zn濃度平均值（ μmol/L）正常對照組— 10 177。 **模型對照組— 10 177。 陽性對照組510 177。 *低劑量組 10 177。 中劑量組 10 177。高劑量組 10 177。*注：與模型對照組比較， *P， **P， ***P168。連續(xù)給藥 30天后，陽性對照藥保列治能明顯抑制該動物模型的前列腺增生，樣品也有明顯的抑制前列腺增生的作用（ ttest具有統(tǒng)計學(xué)意義
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