【正文】 性環(huán)境及酶的作用對(duì)抗原的破壞 黏膜免疫在禽病防治中的作用 1. 經(jīng)滴鼻、點(diǎn)眼、飲水和噴霧途徑免疫弱毒活疫苗，均可產(chǎn)生 SIgA而建立相應(yīng)的黏膜免疫力。 艾滋病黏膜疫苗的現(xiàn)狀及未來(lái)方向 ? 胃腸道和陰道黏膜是 HIV進(jìn)入機(jī)體和初始感染的主要部位 ,能預(yù)防 HIV感染的疫苗必須能夠誘導(dǎo)長(zhǎng)期的黏膜免疫應(yīng)答 ? 實(shí)驗(yàn)證實(shí) ,小鼠口服免疫包裹于微粒的質(zhì)粒 DNA能產(chǎn)生 HIV特異性全身及黏膜 CD8+CTL應(yīng)答。 三、治療性疫苗 概念的提出 ? 20世紀(jì) 90年代的中期。 ? 自 1997年之后，治療性疫苗愈來(lái)愈受到研究小組和公司廠(chǎng)商的重視，研究和開(kāi)發(fā)工作迅速發(fā)展，尤其是 HIV預(yù)防性和治療性疫苗受高度重視和支持。 治療性疫苗的意義 ? 傳統(tǒng)疫苗的基本性質(zhì) ? 慢性疾病極度困擾人們 ? 在已感染或已患病個(gè)體誘導(dǎo)免疫應(yīng)答 治療性疫苗的概念 ? 是指有別于傳統(tǒng)預(yù)防性疫苗的、具治療作用的新型疫苗。 治療機(jī)制 ? 主動(dòng)地激活患者的自身免疫力 ? 通過(guò)強(qiáng)化疫苗靶抗原的抗原性、激活并提高機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)靶抗原的識(shí)別和效應(yīng)閾 ? 或改善免疫系統(tǒng)的總體平衡來(lái)實(shí)現(xiàn)治療的目的 治療性疫苗與預(yù)防性疫苗的不同 設(shè)計(jì)思路和原理的差異： ? 預(yù)防性疫苗著眼于普遍性、安全性和有效性，因此靶抗原主要為病原體本身或其天然的結(jié)構(gòu)成分 ? 治療性疫苗著眼于病患的特殊性，以其致病的關(guān)鍵機(jī)理為突破口，靶抗原的選擇更傾向于功能明確的病原體表位、基序、顯現(xiàn)多肽或由此經(jīng)分子改造和重組的非天然的新型分子等，針對(duì)性加強(qiáng)。 ? 預(yù)防性疫苗僅提供免疫保護(hù)力；而治療性疫苗則主要提供治療作用，兩種疫苗的結(jié)合應(yīng)用可真正實(shí)現(xiàn)疫苗對(duì)人體健康的全面、有效的保護(hù)作用。 1,蛋白質(zhì)復(fù)合重構(gòu)的治療性疫苗 ? 免疫禁忌、免疫無(wú)能和免疫耐受狀態(tài) ? 在蛋白質(zhì)水平上進(jìn)行修飾 ? 在組合上可有多蛋白的復(fù)合及多肽偶聯(lián)等 ? 抗原 — 抗體復(fù)合物 2,基因疫苗 ? DNA疫苗和 RNA疫苗 ? 體內(nèi)表達(dá)抗原使其在空間構(gòu)象、抗原性上更接近于天然抗原 ? 可模擬體內(nèi)感染過(guò)程及天然抗原的 MHCⅠ和 MHCⅡ 的呈遞過(guò)程 ? 可誘生抗體和特異性 CTL應(yīng)答 ? 便于在基因水平上操作和改造 ? 生產(chǎn)周期短，經(jīng)濟(jì)實(shí)用 3,多水平基因修飾細(xì)胞疫苗 ? 以輔助分子修飾腫瘤細(xì)胞及 DC細(xì)胞，可增強(qiáng)其免疫原性，達(dá)到治療性目的。 ? 修飾可發(fā)生于多環(huán)節(jié)上，如偶聯(lián)表達(dá)、共構(gòu)建、質(zhì)粒轉(zhuǎn)染、共注射等，發(fā)揮的輔助作用也各不相同。 1,感染性疾病的治療性疫苗 ? 感染性疾病通常伴隨病原體的持續(xù)存在和Th1型免疫應(yīng)答的下調(diào) ? 重點(diǎn)在于清除病原體的持續(xù)性感染和上調(diào)Th1型免疫應(yīng)答 2 腫瘤治療性疫苗 ? 人體自身細(xì)胞失控后惡性增殖的結(jié)果 ? 通過(guò)獲得對(duì)自身細(xì)胞生長(zhǎng)的有效控制而真正消退腫瘤 3 自身免疫性疾病的治療性疫苗 ? 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SIE)、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫腦脊髓炎 (EAE)等 ? 在于對(duì)自身抗原反應(yīng)的克隆失清除、失無(wú)能和失耐受 ? 自身免疫性疾病發(fā)病與自身免疫表位誘生的Th細(xì)胞應(yīng)答有關(guān)，其治療性疫苗設(shè)計(jì)重點(diǎn)在于重新消除對(duì)自身抗原的特異反應(yīng)性 T細(xì)胞克隆 4 移植用治療性疫苗 ? 用于抗移植慢性排斥反應(yīng)的治療性疫苗可通過(guò)封閉協(xié)同刺激分子、誘導(dǎo)對(duì)移植物的免疫耐受來(lái)延長(zhǎng)移植物的存活期 ? 以多肽疫苗體外封閉移植物協(xié)同刺激分子等治療性疫苗的設(shè)計(jì) 5 變態(tài)反應(yīng)治療性疫苗 ? 變態(tài)反應(yīng)疾病屬常見(jiàn)病，其中的各類(lèi)過(guò)敏和哮喘有致命危險(xiǎn) ? 思路有 :細(xì)菌未甲基化的 CpG基序或人工合成的 CpG寡核苷酸被認(rèn)為具強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)力，可誘導(dǎo) Th1免疫偏離，從而有效抑制 Th2依賴(lài)的變態(tài)反應(yīng) 影響治療性疫苗效果的因素及其可能機(jī)理 ? 增強(qiáng)機(jī)體對(duì)疫苗的攝入 ? 改善對(duì)疫苗靶抗原的有效處理 ? 增強(qiáng)對(duì)靶抗原的有效呈遞 ? 誘生全面的免疫應(yīng)答 治療性疫苗分子設(shè)計(jì)的基本策略 ? 疫苗靶抗原的改造和組合 ? 以抗原表位為基礎(chǔ)的疫苗設(shè)計(jì) ? 模擬天然病原體感染 ? 多水平基因修飾 ? 不同類(lèi)型疫苗的交替 ? 新型佐劑的輔助作用 ? 疫苗和基因治療的聯(lián)合應(yīng)用 治療性疫苗的應(yīng)用 ? 治療性疫苗是在全球慢性病毒性疾病廣泛流行和腫瘤疾病缺乏治療手段的情況下應(yīng)運(yùn)而生的新型疫苗。 慢性病毒性肝炎的治療性疫苗 ? 在法定報(bào)告的傳染病中，病毒性肝炎的發(fā)病率和死亡率均占首位 ? 我國(guó)乙型肝炎疫苗于 1982年面世，經(jīng)過(guò)約20年的推廣應(yīng)用，取得了較好的預(yù)防效果，但對(duì)已感染者無(wú)效 ? 發(fā)展新型乙肝治療性疫苗，具有必要性和緊迫性，它的應(yīng)用前景和潛在的市場(chǎng)都是十分巨大的 HBV和 HCV慢性感染的機(jī)制 ? 機(jī)體不能誘生有效的特異性免疫應(yīng)答，尤其是病毒特異性的 CTL應(yīng)答。 傳統(tǒng)重組 DNA疫苗的治療作用 ? 主要用于乙型肝炎的預(yù)防。 ? 臺(tái)灣學(xué)者以重組 DNA的 HBV疫苗免疫慢性 HCV患者，發(fā)現(xiàn)既無(wú)毒性也無(wú)明顯降低病毒復(fù)制的效果，但可改善肝損傷。 基因疫苗 ? 基因疫苗誘生特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答的優(yōu)勢(shì)使其在治療性疫苗設(shè)計(jì)中格外受到重視。 若干新型治療疫苗的提出 ? 澳洲學(xué)者認(rèn)為在慢性 HBV或 HCV感染基礎(chǔ)上重疊感染 HAV，可通過(guò)上調(diào) Thl型細(xì)胞因子，如 IFNγ、IL TNFα等增強(qiáng) CTL強(qiáng)度而使 HBV或 HCV病毒的復(fù)制大為下降，因此建議 HAV疫苗作為 HBV或HCV的治療性疫苗 ? 我國(guó)科學(xué)家提出用抗原 — 抗體復(fù)合物 (immune plex， IC)疫苗治療 HBV慢性感染的方案。 ? AIDS使患者的免疫系統(tǒng)遭受?chē)?yán)重的破壞，多重繼發(fā)感染嚴(yán)重，死亡率極高 ? 核苷抑制劑 AZT、 3TC及蛋白酶抑制劑 RTV組成的 “ 雞尾酒 ” ，新研制的藥物還有PRO54 CyanovirinN、 AOPRANTES、T20等等，均為抑制 HIV有效進(jìn)入細(xì)胞的小分子物或蛋白。 ? 寡聚 gp120被認(rèn)為具有更佳的抗原性，而將構(gòu)象考慮在內(nèi)的以分子間二硫鍵偶合的 gp120gp41糖蛋白疫苗可能更有利于阻斷 HIV的入侵。 展望 ? 有若干種疾病治療性疫苗已進(jìn)人 Ⅰ 期和 Ⅱ 期臨床試驗(yàn) ? 治療性疫苗也面臨著許多理論和技術(shù)上的尚未解決的難題 ? 治療性疫苗的開(kāi)發(fā)在極大程度上依賴(lài)于感染性疾病、腫瘤、自身免疫病、移植免疫機(jī)理的闡明，病因?qū)W基礎(chǔ)研究上的突破，聯(lián)合疫苗的策略，疫苗研制的工藝、接種疫苗的途徑等技術(shù)，才有可能加快治療性疫苗出臺(tái)的步伐 四、腫瘤疫苗 研究原由 ? 腫瘤疫苗作為腫瘤生物治療的一種重要手段， 已成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)之一。 ? 它適應(yīng)了現(xiàn)代腫瘤治療中強(qiáng)調(diào)靶向性的要求， 它的設(shè)計(jì)力求最大程度地誘導(dǎo)針對(duì)腫瘤的特異性免疫應(yīng)答， 在應(yīng)用中需要克服的關(guān)鍵環(huán)節(jié)是腫瘤的免疫逃避。 ? 體內(nèi)的