【正文】 相互制約的關(guān)系，才互制約的關(guān)系，才 保證了生物體的正常發(fā)育保證了生物體的正常發(fā)育 。細(xì)胞凋亡 與 ☆☆ 正常凋亡過(guò)程受阻或某種原因所致不正常的細(xì)胞正常凋亡過(guò)程受阻或某種原因所致不正常的細(xì)胞凋亡，都會(huì)使機(jī)體出現(xiàn)病癥。因此 對(duì)細(xì)胞凋亡的研對(duì)細(xì)胞凋亡的研究有助于某些疾病的闡明與治療究有助于某些疾病的闡明與治療 。早期基于熱點(diǎn)課題。研究。）。l 1972年， Kerr,Wylle和 Curry在許多正常組織中觀察到一種與經(jīng)典的細(xì)胞壞死形態(tài)特征不同的現(xiàn)象：細(xì)胞收縮、細(xì)胞碎片、散在不完整細(xì)胞等，據(jù)此，他們首次提出 apoptosis一詞。強(qiáng)調(diào)這一過(guò)程是一種自然的生理學(xué)過(guò)程。細(xì)胞凋亡 與 細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞程序性死亡細(xì)胞程序性死亡 （ programmed cell death， PCD） PCD最初是 1956年發(fā)育生物學(xué)中提出的概念，是個(gè)功能性概念，一般指生理性細(xì)胞死亡。 細(xì)胞凋亡和程序性死亡具有非常密切地關(guān)系。6　 　 　 如煙草蛾節(jié)間肌肉細(xì)胞、哺乳動(dòng)物某些神經(jīng)元和紅細(xì)胞，它們的程序性死亡是以 非凋亡 的方式進(jìn)行?！　　?因此 細(xì)胞凋亡 只是 程序性死亡的特殊方式 。細(xì)胞凋亡 與 細(xì)胞程序性死亡l 細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義：　　　　　　81. 確保正常的生長(zhǎng)發(fā)育 (development )： 清除無(wú)用、多余的細(xì)胞。3. 發(fā)揮積極的防御功能 (defense reaction)： 清除病毒感染細(xì)胞等對(duì)機(jī)體有害的細(xì)胞。的水平。其活化。害物質(zhì)的逸出。Changesl 第二階段 ：染色體斷裂，核膜與細(xì)胞膜均內(nèi)陷，包裹胞內(nèi)成分 (胞漿、細(xì)胞器、碎裂的染色質(zhì)及核膜 )形成 “泡 ”樣結(jié)構(gòu)，此為 “凋亡小體 ”。l 第三階段 ：凋亡小體被鄰近的巨噬、上皮細(xì)胞等識(shí)別、吞噬、消化。15細(xì)胞凋亡時(shí)的形態(tài)學(xué)變化16u 細(xì)胞凋亡 與 細(xì)胞壞死特征特征 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死誘導(dǎo)因素 生理及弱刺激 強(qiáng)烈刺激受累范圍 單個(gè) 細(xì)胞丟失 成群細(xì)胞死亡膜完整性 保持到晚期 早期即喪失細(xì)胞體積 減少、固縮 增大腫脹染色質(zhì) 凝聚成半月形 稀疏成網(wǎng)狀細(xì)胞器 無(wú)明顯變化 腫漲破壞溶酶體 保持完整 破壞外溢細(xì)胞形狀 形成凋亡小體 破裂成碎片基因組 DNA 有控降解 隨機(jī)降解大分子合成 一般需要 不需要基因調(diào)控 有 無(wú)后果 不引起炎癥反應(yīng) 引起炎癥反應(yīng)意義 生理死亡方式 病理死亡方式 171819DNAladderDNA fragmentationchromatinDNAcore histonenucleosome 180bpendonucleolytic203. 細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)和抑制因素　　　物理性因子，包括射線（紫外線， ?　　　 DNA和蛋白質(zhì)合成的抑制劑等。Caspase不可逆有限水解底物的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)過(guò)程不可逆有限水解底物的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)過(guò)程）） ，導(dǎo)致凋亡特有的生化和形態(tài)學(xué)改變。p細(xì)胞凋亡涉及的共同通路25l Caspase：： 含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶，水含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶，水解底物天冬氨酸解底物天冬氨酸 C端肽鍵，因此又稱之為端肽鍵，因此又稱之為Caspases(取英文取英文 Cysteineacid proteases的詞頭的詞頭 )Caspase家族的結(jié)構(gòu)與分類l ICE亞類 Caspase蛋白酶： ICE是單核細(xì)胞來(lái)源的參與成熟的一種蛋白酶，參與凋亡但不起主要作用； 　　　　 Caspase1， Caspase4， Caspase5， Caspase11 　　　　 Caspase12， Caspase13， Caspase14。l 凋亡效應(yīng)亞類凋亡效應(yīng)亞類 Caspase蛋白酶蛋白酶 （下游（下游 Caspase）） ：　　 Caspase3， Caspase6， Caspase7 28252。 Caspase活化機(jī)制： 然分子各異，但是它們活化的過(guò)程相似。l 破壞細(xì)胞抗凋亡因素l 破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)l 影響核酸的結(jié)構(gòu)與功能252。這是由于核酸酶和抑制物結(jié)合在一起（如抑制物被破壞，核酸酶即可激活，引起 DNA片段化）。l 有意義的是 CAD只在 ICAD存在時(shí)才能合成并顯示活性，因而 ICAD對(duì) CAD的活化與抑制是必需的 。　　　在細(xì)胞發(fā)生凋亡時(shí)，核纖層蛋白作為底物被Caspase裂解，從而使核纖層蛋白崩解，導(dǎo)致細(xì)胞 染色質(zhì)的固縮 。交聯(lián)蛋白。胞的增殖與復(fù)制受阻并發(fā)生凋亡。死亡受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(1).參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白參與死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的接頭蛋白 ： （ 死亡結(jié)構(gòu)域蛋白 death domain protein）l TRADD： TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白　　 TNF+TNFRI（死亡結(jié)構(gòu)域） + TRADD　　細(xì)胞凋亡l FADD： Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白　　 FasL+Fas （死亡結(jié)構(gòu)域） +FADD 　　細(xì)胞凋亡l RIP：受體相互作用蛋白l CRADD：含有死亡結(jié)構(gòu)域的 caspase和 RIP接頭蛋白l MADD：活化 MAP激酶的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白36(2).死亡受體通路 受體多聚化受體多聚化和構(gòu)像改變和構(gòu)像改變死亡受體死亡受體 /配體配體/FADD/Caspase8或或 10+FADDlFASL+FASl凋亡誘導(dǎo)復(fù)合物（ DISC）l胞質(zhì)中游離的 caspase8聚集到這個(gè)復(fù)合物上細(xì)胞有足夠 caspase8 細(xì)胞 caspase8濃度不夠死亡受體活化，細(xì)胞凋亡切割 Bid tBid從胞質(zhì)到線粒體 CtyC 釋放線粒體途徑 37FasL//Fas38(3).死亡受體途徑的調(diào)控機(jī)制l FLIP　 [FADDlikeIL1βconvertingenzyme(FLICE) inhibitory protein]l 　 近年發(fā)現(xiàn)的含 DED的凋亡抑制蛋白l 　廣泛存在于真核生物、哺乳動(dòng)物細(xì)胞和病毒中l(wèi) 　包括：病毒基因編碼的 FLIP(vFLIP)l 　細(xì)胞 FLIP(cFLIP):cFLIPS或 cFLIPLl 　 功能：抑制 Caspase8結(jié)合到 DISC上，從而抑制　　　　　起始 Caspase激活。途徑。結(jié)構(gòu)域。　　　 機(jī)制 ： 可阻止線粒體外膜通透化，從而阻止細(xì)胞色素 C的釋放，抑制細(xì)胞凋亡。　　　 BIR功能域和之間的連接區(qū)域介導(dǎo)對(duì) caspase的抑制作用，而環(huán)指狀結(jié)構(gòu)則具有泛素化蛋白連接酶的作用，介導(dǎo) caspase３和 ７的泛素化降解作用。l 成熟的 Smac蛋白產(chǎn)生一個(gè)新的 N基端 ,這個(gè)N基端的前面 4個(gè)氨基酸可以與 lAP的 BIR結(jié)構(gòu)域結(jié)合。 Smac 與 BIR2的結(jié)合可以中和 XlAP對(duì)胱解酶 9的抑制，