【正文】 限于暫時(shí)、微小、 式顯著地不同于人群的 需達(dá)到2倍以上 可逆的效應(yīng) 暴露 一般不適于研究最 死亡率) 敏感的人群 基因水平上的研究識(shí)別易感基因環(huán)境應(yīng)答基因(環(huán)境易感基因)：對(duì)環(huán)境因子具有特定的反應(yīng)，影響人體對(duì)有害環(huán)境因子（特別是環(huán)境化學(xué)物）易感性的基因。 易感性形成的原因：① 代謝酶的遺傳多態(tài)性；② 修復(fù)能力的差異；③ 受體因素；④ 宿主因素等多方面。 環(huán)境基因組 ：人類的某些基因?qū)Νh(huán)境因子具有特定的反應(yīng)，這些反應(yīng)影響著人體對(duì)有害環(huán)境因子（特別是環(huán)境化學(xué)物）的易感性。人類對(duì)環(huán)境因素易感的基因非常之多，總稱為環(huán)境基因組。 基因水平上的研究(切入點(diǎn))1 識(shí)別環(huán)境反應(yīng)基因結(jié)構(gòu)與功能的多態(tài)性——易感基因，闡明個(gè)體對(duì)環(huán)境暴露作出不同反應(yīng)的遺傳學(xué)基礎(chǔ)，以更好地預(yù)測(cè)高危人群危險(xiǎn)度及易感個(gè)體的判定，協(xié)助管理機(jī)構(gòu)發(fā)展環(huán)境保護(hù)政策。毒性作用的易感性形成的原因是多方面的，有：① 代謝酶的遺傳多態(tài)性；② 修復(fù)能力的差異；③ 受體因素；④ 宿主因素等多方面。以肺癌為例，正常細(xì)胞經(jīng)誘癌因子作用發(fā)展成瘤，要經(jīng)歷一系列組織病理學(xué)變化：化生、增生、不典型性增生、嚴(yán)重不典型性增生，發(fā)展成癌時(shí)間約需10～30年。 EGP計(jì)劃的兩個(gè)主要目標(biāo)：① 促進(jìn)識(shí)別環(huán)境暴露后決定疾病危險(xiǎn)差異的環(huán)境反應(yīng)基因結(jié)構(gòu)與功能上的多態(tài)性。即在強(qiáng)調(diào)兩者交互作用的基礎(chǔ)上，首先研究l大類200種機(jī)體耐環(huán)境的反應(yīng)基因。通過(guò)交互作用研究，最終目標(biāo)是繪制所有環(huán)境反應(yīng)基因中易感基因的多態(tài)性結(jié)構(gòu)變異譜并闡明各自的功能，為疾病危險(xiǎn)度的評(píng)價(jià)、病因?qū)W研究及痰病防治提供理論依據(jù)。環(huán)境污染物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性作用的關(guān)系：環(huán)境污染物化學(xué)結(jié)構(gòu)與毒性作用的性質(zhì)和強(qiáng)度有密切關(guān)系，應(yīng)深入研究，找出規(guī)律，以便根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)，作出毒性的估計(jì)，減少動(dòng)物毒性試驗(yàn)，并為合成某些低毒化合物提供依據(jù)。暴露（Exposure)： 環(huán)境潛在有害物以任何方式與生物機(jī)體接觸或進(jìn)入機(jī)體。環(huán)境有害物從產(chǎn)生到危害發(fā)生的過(guò)程： 污染物的產(chǎn)生階段 環(huán)境動(dòng)力學(xué)階段 暴露階段 致毒動(dòng)力學(xué)階段（Toxicokinetic phase) 毒效階段（Toxicodynamic phase）二、暴露方式和途徑暴露方式：污染物接觸生物機(jī)體的狀態(tài)和方式l 生物體在的環(huán)境（大氣、土壤、水體）；l 污染物的物理狀態(tài)（氣、液、顆粒）；l 污染物的物理化學(xué)性質(zhì)（水溶性、脂溶性）；l 接觸特點(diǎn)：?jiǎn)未?、多次暴露途徑：l 通過(guò)腸胃道系統(tǒng)（Gastrointestinal tract)/經(jīng)口:食物：天然毒素：有毒蛋白質(zhì)、生物堿等 人為污染：生產(chǎn)、加工過(guò)程，如農(nóng)藥、重金屬、藥物、食品添加劑，NO3鹽、色素飲用水和天然水：l 通過(guò)呼吸道系統(tǒng)（Respiration tract) 大氣污染物：氣溶膠及其吸附的各種污染物、可吸入顆粒物、各種有害氣體l 皮膚接觸吸收： 各種脂溶性化合物： 皮膚損傷。三、暴露水平的定量確定暴露水平所需人體生理參數(shù)(EPA)：l 平均壽命：75歲；l 平均體重：男70kg、女60kg；、l 食物攝入量: ；l 飲水量：；10kg兒童1L/dl 呼吸量：平均20 m3/dl 外露體表面積：，暴露特征分析l 暴露途徑和方式；l 暴露起止時(shí)間；l 各種暴露途徑有害物含量水平的分析、監(jiān)測(cè)?？紤]毒物代謝動(dòng)力學(xué)的影響！體內(nèi)負(fù)荷（Body burden): 有毒物在體內(nèi)的總量。體內(nèi)負(fù)荷增加體內(nèi)暴露水平（Internal exposure):機(jī)體中敏感組織的實(shí)際暴露水平，目標(biāo)組織中的濃度更重要。吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程； 通過(guò)吸收進(jìn)入血液222。分布到各組織、器官222。有害物及其代謝產(chǎn)物222。 生物轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。一、生物膜的結(jié)構(gòu)與功能結(jié)構(gòu)：由脂質(zhì)雙分子層和蛋白質(zhì)構(gòu)成的半透性膜；216。 膜蛋白：載體、受體、能量轉(zhuǎn)換器、酶222。？功能：物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、能量和物質(zhì)代謝、細(xì)胞識(shí)別、信息傳遞、毒性作用u保持細(xì)胞和細(xì)胞器內(nèi)部理化性質(zhì)的穩(wěn)定。u生物膜上的酶類（如混合功能氧化酶類等）還對(duì)化學(xué)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程起催化作用。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：擴(kuò)散、濾過(guò)；216。（一）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散（Passive transport）u 定義：生物膜兩側(cè)的化學(xué)物分子從濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)（即順濃度梯度）擴(kuò)散。u 影響簡(jiǎn)單擴(kuò)散的主要因素如下：（1）生物膜兩側(cè)化學(xué)物的濃度梯度（2）脂/水分配系數(shù)（3）化學(xué)物質(zhì)的解離度和體液的pH2．濾過(guò)(Filtration)? 定義：濾過(guò)是環(huán)境化學(xué)物透過(guò)生物膜上的親水性孔道的過(guò)程。如在膜的兩側(cè)存在著流體靜壓或滲透壓差時(shí)，水就能攜帶小分子溶質(zhì)經(jīng)親水性膜孔順壓差而透過(guò)生物膜。? 影響因素：216。M，如Pb、Mn、Cd鹽；216。1．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(active transport)定義：化學(xué)物伴隨能量的消耗由低濃度處向高濃度處轉(zhuǎn)運(yùn)以透過(guò)生物膜的過(guò)程稱主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。需要有載體（或稱運(yùn)轉(zhuǎn)系統(tǒng)）參加；216。載體具有一定選擇性，化學(xué)物必須具有一定適配的基本結(jié)構(gòu)才能被轉(zhuǎn)；216。相似結(jié)構(gòu)底物可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制：Pb219。Fe222。特點(diǎn)：需要載體； 不消耗代謝能量。如葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn) 。? 吞噬作用：一些固態(tài)顆粒物質(zhì)與細(xì)胞膜上某種蛋白質(zhì)有特殊親和力，當(dāng)其與細(xì)胞膜接觸后，可改變這部分膜的表面張力，引起外包或內(nèi)凹，將異物包圍進(jìn)入細(xì)胞，這種轉(zhuǎn)運(yùn)方式稱為吞噬作用。? 吞噬和胞飲作用可合稱為入胞作用，或膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。胞飲：Pinocytosis 222。（一）消化道吸收(Digestive tract)消化道: 口腔222。 胃222。消化道吸收特點(diǎn)：通過(guò)口腔粘膜吸收極少；胃內(nèi)酸度高，弱有機(jī)酸類物質(zhì)未解離，易吸收；小腸：擴(kuò)散吸收為主。吸收有機(jī)堿類物質(zhì)多。影響消化道吸收的因素⑴消化道的多種酶類和菌叢：? 小腸中的菌叢：芳香硝基化合物222。? 嬰兒胃腸道 ：pH 高，存在埃希氏菌叢，NO3 222。 高鐵血紅蛋白血癥 ⑵腸胃道內(nèi)容物種類數(shù)量、排空時(shí)間及蠕動(dòng)狀態(tài)： ? 蠕動(dòng)降低時(shí)222。 吸收多，反之亦然。（二）呼吸道吸收呼吸道:鼻腔222。支氣管及其分支222。l 肺泡數(shù)量多(3億多個(gè))；表面積大(50100 M2)；周圍毛細(xì)血管密布（2000km)，供血豐富；毛細(xì)血管與肺泡上皮細(xì)胞膜?。?222。2 、對(duì)氣態(tài)物質(zhì)的吸收及影響因素 主要通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式吸收：l 分壓差和血/氣分配系數(shù)：分壓差大222。血/氣分配系數(shù)。l 溶解度和分子量：216。 非脂溶性物質(zhì)：分子量大小。 通氣量高（溫度、勞動(dòng)）：呼吸次數(shù)和呼吸深度173。吸收量173。 血流量173。吸收量173。l 空氣進(jìn)入呼吸道后，流速減慢，方向多變，較大顆粒物沉積在上呼吸道，隨粘膜纖毛運(yùn)動(dòng)而由痰咳出；l 纖毛運(yùn)動(dòng)速率：1mm1cm/min，每小時(shí)可清除表面沉積物90%以上；l 進(jìn)入呼吸道顆粒物的歸宿：216。 510 mm ，大部分阻留在氣管和支氣管； 216。 1mm ，在肺泡內(nèi)沉積。肺泡灰塵病灶或結(jié)節(jié)。屏障；親脂性高的化合物：如CCl某些有機(jī)磷農(nóng)藥222。全身性中毒?；瘜W(xué)物皮膚吸收需通過(guò)的屏障：表皮角質(zhì)層:M300，不易通過(guò)；連接角質(zhì)層:阻止非脂溶性物質(zhì)通過(guò)；基膜：僅能阻止某些物質(zhì)透過(guò)。影響皮膚吸收的因素：角質(zhì)層厚度；化學(xué)物分子大小、脂/水分配系數(shù)≈1易吸收；高溫促進(jìn)皮膚血液和間質(zhì)液流動(dòng)；角質(zhì)層損傷動(dòng)物種類四、分布與儲(chǔ)存（一）分布 吸收進(jìn)入血液的化學(xué)物隨體液（血液、淋巴液）的流動(dòng)分散到各組織中的過(guò)程。l 血液：大約占人體重的8%，50kg體重的人，約有4000ml血。危及生命。 血清溶液：許多化學(xué)物質(zhì)可部分溶解于血清溶液。 血漿蛋白（紅血球、白血球、血小板）：化學(xué)物大部分與血漿蛋白結(jié)合。(2)外源物與器官的親和力：隨時(shí)間延長(zhǎng)，親和力起主要作用。靶器官或儲(chǔ)存庫(kù)。原因：血腦屏障對(duì)外源化學(xué)物質(zhì)的滲透性較小，使許多物質(zhì)在血液中相當(dāng)高的濃度時(shí)仍不能進(jìn)入大腦。 CNS的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間連接緊密，幾無(wú)空隙；216。 CNS間液中蛋白質(zhì)濃度很低。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)； 外源化學(xué)物：擴(kuò)散胎盤具有阻止一些外源化學(xué)物由母體透過(guò)胎盤進(jìn)入胚胎、保護(hù)胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育的作用。（二）化學(xué)物的貯存 進(jìn)入血液的環(huán)境化學(xué)物大部分與血漿蛋白或機(jī)體內(nèi)各組織成分結(jié)合。靶組織或靶器官；對(duì)蓄積部位不顯示毒害的222。主要貯存庫(kù)：血漿蛋白進(jìn)入血液中的環(huán)境化學(xué)物可與血液中的蛋白質(zhì)，特別是白蛋白發(fā)生結(jié)合，與蛋白質(zhì)結(jié)合的化學(xué)物不易透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入靶器官產(chǎn)生毒作用，對(duì)化學(xué)物的排泄、轉(zhuǎn)化及再分布也有影響。假設(shè)：n：Binding sites/protein p: Concen. Of protein np: total binding sites [RX]: binding sites occupied by xenobiotics X [R]: free binding sites np=[Rx]+[R]Kd——外源物與血漿蛋白的親和力，越大，親和力越高。 DDT可置換結(jié)合的膽紅素222。黃疸肝和腎： 化學(xué)物的貯存和轉(zhuǎn)化、排泄的重要器官。如：216。 肝和腎中：金屬巰蛋白(metallothionein): Zn、Cd脂肪組織： 脂溶性污染物可蓄積于脂肪組織中。蓄積于體脂中的有毒物可因脂肪的消化而釋放進(jìn)入血漿222。4．骨骼組織 骨骼組織中某些成分與環(huán)境化學(xué)物有特殊親和力，使骨骼成為這些物質(zhì)貯存沉積的場(chǎng)所，如氟化物、鉛、鍶等能與骨基質(zhì)結(jié)合而貯存其中。體內(nèi)貯存的毒理學(xué)意義：急性中毒的解毒機(jī)制；毒物的二次供給源。主要途徑：n 經(jīng)腎隨尿液排出；n 經(jīng)肝隨膽汁通過(guò)腸道隨糞排出；（一）經(jīng)腎隨尿液排出 外源物及其代謝產(chǎn)物的最主要的排泄途徑。M69000；與血漿蛋白結(jié)合的毒物不能通過(guò)。（二）經(jīng)肝臟排出 毒物222。膽汁222。 糞便排出或進(jìn)入肝腸循環(huán)肝細(xì)胞222。逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。 小腸： a 、肝腸循環(huán)（enterohepatic cycle) ：有些脂溶性的、易被吸收的環(huán)境化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物，可在小腸中重新被吸收，再經(jīng)門靜脈系統(tǒng)返回肝臟，再隨同膽汁排泄，即進(jìn)行腸肝循環(huán)。 延長(zhǎng)毒物在體內(nèi)的停留時(shí)間, 毒性增加 b、直接排出體外 高度極性的化合物，隨糞便排出。 肺泡壁兩側(cè)有毒氣體的分壓差； 血/氣分配系數(shù)。細(xì)支氣管222。咽部222。（四）其它途徑排出 乳汁：有機(jī)堿、親脂性有毒物可通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，而極性強(qiáng)的化學(xué)物較難隨乳汁排出。 唾液、汗液、月經(jīng)等第三節(jié) 有害物的生物轉(zhuǎn)化一、生物轉(zhuǎn)化概述 環(huán)境化學(xué)物質(zhì)在機(jī)體組織或器官中，在系列酶作用下轉(zhuǎn)化為各種代謝產(chǎn)物的過(guò)程。反應(yīng)場(chǎng)所和類型：l 主要在肝內(nèi)進(jìn)行、其次是在腎和肺內(nèi)。在分子中引入極性基團(tuán)222。l 第二相反應(yīng)(Phase II reaction)：結(jié)合反應(yīng)222。水溶性增加222。（一）氧化反應(yīng)最重要的1相反應(yīng)。 MFOS催化的氧化反應(yīng)： l MFOS主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中；l 特異性低：可催化幾乎所有環(huán)境化學(xué)物的氧化反應(yīng)； (1) 組成：由多種酶構(gòu)成的多酶系統(tǒng)。l NADPH（輔酶II） Cyt P450 還原酶；l Cyt b5:細(xì)胞色素b5單加氧酶；l NADH （輔酶I） Cyt b5還原酶；l 環(huán)氧化物水化酶；l 黃素蛋白單加氧酶（FAD): 功能酶(2) 反應(yīng)：使O2分子中的1個(gè)氧原子還原成H2O，并將另1個(gè)氧原子加入底物使之氧化: RH+ NADPH+H++O2222。B、 芳香族羥化芳香環(huán)上的氫被氧化形成OH。胺類化合物氨基N上的烷基被氧化脫去一個(gè)烷基，形成醛類或酮類E、脫氨基反應(yīng)伯胺類化合物，在鄰近N原子的C原子上發(fā)生氧化：F、烷基金屬脫烷基反應(yīng)氨基上的一個(gè)H與氧結(jié)合G、烷基金屬脫烷基反應(yīng)H、S氧化反應(yīng)硫醚類化合物，S原子被氧化，形成亞砜、砜殺蟲(chóng)劑內(nèi)吸磷（1059）、甲拌磷、滅蟲(chóng)威和藥物氯丙嗪等可發(fā)生硫氧化反應(yīng)。I、氧化脫鹵反應(yīng)鹵代烴氧化成鹵代醇，不穩(wěn)定，脫去鹵素。此類酶主要在肝細(xì)胞線粒體和胞液中存在，肺、腎也有出現(xiàn)。(3) 胺氧化酶：主要存在于線粒體（二）還原反應(yīng)機(jī)體內(nèi)通常細(xì)胞通常處于有氧狀態(tài)，以MFOS催化的氧化反應(yīng)為主。?③氧化還原反應(yīng)中的可逆反應(yīng)：即還原方向的反應(yīng)。NAD(P)H催化還原反應(yīng)的酶類主要存在于：肝、腎和肺的微粒體和胞液中。 醛類和酮類可分別還原成伯醇和仲醇。殺蟲(chóng)劑三硫磷可被氧化形成三硫磷亞砜，在一定條件下可被還原成三硫磷。例1：在NADPHCyt P450催化下： (NADPH：輔酶Ⅱ，Cyt：細(xì)胞色素) CCl4+NADPH 222。例2：F3CHCH2Br 222。F3CHCH3222。無(wú)機(jī)化合物的還原：典型的例子如五價(jià)砷化合物可在體內(nèi)還原為毒性作用更強(qiáng)的三價(jià)砷化合物。 AsO32+H2O(三) 水解反應(yīng)水解酶催化。脂類水解反應(yīng)：脂酶在體內(nèi)廣泛分布。RCOOH+R’OH 許多有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑在體內(nèi)的主要代謝方式：敵敵畏、對(duì)硫磷、馬拉硫磷等；擬除蟲(chóng)