【正文】 DNA數(shù)據(jù)銀行）。 數(shù)據(jù)的提取與分析的計(jì)算方法的發(fā)展是并行的。 2022/6/2 12 概述 ? 生物信息學(xué)的起源 現(xiàn)今的 “ 生物信息學(xué) ” 始于上世紀(jì) 80年代計(jì)算生物學(xué)。 上世紀(jì)最后十年的基因組計(jì)劃所形成的沖擊不僅是序列數(shù)據(jù)的增加，還包括了分子生物數(shù)據(jù)的多樣性。 2022/6/2 13 概述 ? 生物信息學(xué)的起源 DNA自動(dòng)測(cè)序構(gòu)成過(guò)巨大的沖擊，因?yàn)樗?jīng)是各種生物學(xué)數(shù)據(jù)高通量產(chǎn)出的前沿陣地。隨后發(fā)展的研究基因表達(dá)模式（ profile）的 DNA微陣列技術(shù)、用于探測(cè)蛋白質(zhì)相互作用的酵母雙雜交系統(tǒng)、以及質(zhì)譜技術(shù)極大地讓生命科學(xué)類數(shù)據(jù)庫(kù)飛速膨脹。 2022/6/2 14 概述 ? 生物信息學(xué)的起源 除了積累各種生物化學(xué)與分子生物學(xué)數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)技術(shù)的不斷發(fā)展，二十世紀(jì)后十年同樣見(jiàn)證了信息技術(shù)的發(fā)展。人們用它來(lái)傳遞、訪問(wèn)數(shù)據(jù)，瀏覽公共出版物等。 2022/6/2 15 概述 ? 生物信息學(xué)往哪里去 盡管最近十年來(lái)，高通量檢測(cè)技術(shù)與信息技術(shù)的結(jié)合讓人們認(rèn)識(shí)了大量的基因和蛋白質(zhì)，但是和物理學(xué)、化學(xué)相比較，生物學(xué)仍舊是一門不成熟的學(xué)科，因?yàn)閷?duì)于生命過(guò)程，我們無(wú)法根據(jù)一般性原理做出像衛(wèi)星軌道那樣精確的預(yù)測(cè)。 2022/6/2 16 概述 ? 生物信息學(xué)往哪里去 生物信息學(xué)正在逐漸演變成為一門基礎(chǔ)學(xué)科。 表 181簡(jiǎn)要概括了生物信息學(xué)的過(guò)去，現(xiàn)在和將來(lái)。本節(jié)內(nèi)容將重點(diǎn)概述基因組生物信息學(xué)的主要特征。這個(gè)搜尋工具不僅比 80年代發(fā)展起來(lái)的 FASTA更有效，而且以不同的原理為基礎(chǔ)。美國(guó)國(guó)家生物科技信息中心， BLAST鏈接。即通過(guò)相同字母數(shù)目的最大化，或者采用氨基酸突變矩陣，使相似分?jǐn)?shù)最大化，得出優(yōu)化系列比對(duì)。然而，通過(guò) “ 動(dòng)態(tài)程序 ” 算法，總能找到優(yōu)化的比對(duì)。所以，F(xiàn)ASTA的策略是采用一個(gè)被稱之為 “ hash‖的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，對(duì)兩個(gè)系列的匹配區(qū)域先做一個(gè)快速、粗略的搜尋，然后再對(duì)該區(qū)域的近鄰起用動(dòng)態(tài)程序算法。例如，當(dāng)人用肉眼對(duì)兩個(gè)系列作比較時(shí)，我們絕對(duì)不會(huì)檢查所有可能的細(xì)節(jié)，而是尋找兩個(gè)系列共同的特征，然后再嘗試擴(kuò)展這些特征得到更長(zhǎng)的匹配，因?yàn)槲覀冎狸P(guān)聯(lián)的系列傾向于含有保守的系列模體（ motifs）。它以可靠的數(shù)學(xué)基礎(chǔ)為依據(jù)，計(jì)算高分片段對(duì)（ HSPs）的統(tǒng)計(jì)。對(duì)于給定的查詢序列的組合、被搜尋的數(shù)據(jù)庫(kù)和打分系統(tǒng)，可以估計(jì)打分為 s的高分片段對(duì)的概率極值（ Extreme value），及所謂的 E值。 2022/6/2 24 基因組信息學(xué) ? 了不起的 BLAST 大約在 BLAST發(fā)展的同一時(shí)期，研究人員開(kāi)始收集一種不同類型的數(shù)據(jù) —以基因?yàn)榛A(chǔ)的表達(dá)序列標(biāo)簽位點(diǎn)或 ESTs。對(duì)于捕獲具體細(xì)胞或組織中表達(dá)基因的完整序列，低質(zhì)量和碎塊序列的大量收集是一條捷徑。 2022/6/2 25 基因組信息學(xué) ? BLAST已經(jīng)不夠用了 二十世紀(jì) 90年代中期，人們看到了完全不同類型的大量序列數(shù)據(jù)的收集，也就是為細(xì)胞生物體的全基因組建立數(shù)據(jù)庫(kù)。更多生物體全基因組序列的測(cè)定正在進(jìn)行中。為了增加相似序列搜尋的靈敏度，人們已經(jīng)精心設(shè)計(jì)了相應(yīng)的方法。對(duì)于搜尋微弱的相似性， PSIBLAST是極其靈敏的方法。 2022/6/2 27 基因組信息學(xué) ? BLAST已經(jīng)不夠用了 隱馬爾柯夫模型根據(jù)多重序列比對(duì)構(gòu)建。另外一些成功的序列分析方法是建立在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，它極大的改善了諸如蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；或建立在以規(guī)則為基礎(chǔ)的系統(tǒng)上，例如用于蛋白質(zhì)定位的 PSORT，并被用來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的各種功能特征。該數(shù)據(jù)庫(kù)可以用來(lái)對(duì)蛋白質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的功能單元進(jìn)行識(shí)別。由于日益增加的序列數(shù)據(jù)庫(kù)，為維持?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)的先進(jìn)性和對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行充分的注釋越來(lái)越困難，從而，就顧客來(lái)說(shuō)，對(duì)二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)的依賴程度越來(lái)越高。 2022/6/2 29 基因組信息學(xué) ? BLAST已經(jīng)不夠用了 隨著可以用作比較研究的基因組全序列數(shù)目的增加，人們發(fā)展了不同類型的功能預(yù)測(cè)概念與方法。如果將基因組看成是一串基因，那么基因語(yǔ)境就相當(dāng)于基因的位置關(guān)聯(lián)。 2022/6/2 30 基因組信息學(xué) ? BLAST已經(jīng)不夠用了 與基因語(yǔ)境分析相反，基因內(nèi)容分析是跨基因組間基因指令系統(tǒng)的比較。對(duì)于這種分析的一個(gè)預(yù)先要求是建立直向同源關(guān)系，即起源于共同祖先的功能相同的基因。常常，在基因組兩兩比對(duì)中，直向同源內(nèi)雙向最好打擊（ bidirectional best hits）準(zhǔn)確定義。 2022/6/2 31 基因組信息學(xué) ? 相互作用網(wǎng)絡(luò)具有更高階功能 如果將人類基因組圖譜主要工作的完成作為后基因組時(shí)代開(kāi)始的標(biāo)志，那么后基因組信息學(xué)還處在幼年期。本節(jié)將重點(diǎn)概述后基因組生物信息學(xué)的相關(guān)發(fā)展。 2022/6/2 32 基因組信息學(xué) ? 相互作用網(wǎng)絡(luò)具有更高階功能 ◆ 基因調(diào)控與微陣列技術(shù) ◆ 蛋白質(zhì)相互作用 ◆ Go， KEGG ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) ◆ 從數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)到原理驅(qū)動(dòng) 2022/6/2 33 基因組信息學(xué) ◆ 基因調(diào)控與微陣列技術(shù) 二十世紀(jì) 90年代后期，各種類型高通量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的獲得已經(jīng)豐富了生物信息學(xué)的角色，使分析涉及各種各樣細(xì)胞過(guò)程的高階功能更加方便。除了染色體中序列的相似性和相近性，兩個(gè)基因由于它們?cè)谀硞€(gè)特殊的時(shí)間點(diǎn)或某一特別受控條件下表達(dá)模式的相似性而相互關(guān)聯(lián)。這些基因表達(dá)簇可用來(lái)鑒別特殊生理過(guò)程中潛在基因組的數(shù)目。 2022/6/2 34 基因組信息學(xué) ◆ 蛋白質(zhì)相互作用 蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用代表了另外一類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。質(zhì)譜技術(shù)已被用來(lái)系統(tǒng)地鑒別分離純化了的蛋白質(zhì)復(fù)合體的成分。所有這些數(shù)據(jù)集可以看成是二進(jìn)制關(guān)系，即兩個(gè)個(gè)體之間的關(guān)系，這就是允許整合分析，從而更加精確地抽象出生物學(xué)特征。具有更高階功能的數(shù)據(jù)通常有更高的誤差率，注釋可能含有許多缺陷，從而要求更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于蛋白質(zhì)功能，走向共同詞匯的第一步已經(jīng)由基因本體論協(xié)會(huì)（ Gene ontology consortium）邁出，從而可以更準(zhǔn)確地比較與描述基因與蛋白質(zhì)的功能特征。 2022/6/2 36 基因組信息學(xué) ◆ Go， KEGG 為增加對(duì)來(lái)自于基因組信息的細(xì)胞過(guò)程的了解，途徑（ pathway）數(shù)據(jù)庫(kù)，例如 KEGG和 EcoCyc，已經(jīng)在過(guò)去的十年中建立起來(lái)。這類庫(kù)以路徑圖形式儲(chǔ)存相應(yīng)的分子相互作用網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)大多數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)集中了分子特性（例如，序列、三維結(jié)構(gòu)、模塊和基因表達(dá)）的時(shí)候，這些數(shù)據(jù)庫(kù)側(cè)重于細(xì)胞的特性，例如代謝、信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞周期。 毋庸質(zhì)疑，從過(guò)去許多年出版的文獻(xiàn)中收集由生物學(xué)傳統(tǒng)研究所獲得的知識(shí)是十分必要的。 2022/6/2 38 基因組信息學(xué) ◆ Go， KEGG 序列只是簡(jiǎn)單的一維對(duì)象，與此相反，相互作用的分子網(wǎng)絡(luò)是由一些復(fù)雜的圖對(duì)象表示的。根據(jù)節(jié)點(diǎn)所代表的事物的不同，所定義的圖的對(duì)象的類型也不同。為了解更高階功能，必須考慮更高的圖的對(duì)象。 2022/6/2 39 基因組信息學(xué) ◆ Go， KEGG 這些數(shù)據(jù)庫(kù)為發(fā)展圖算法鋪平了道路。在 BLAST搜尋中， E值的概念建立在數(shù)據(jù)庫(kù)是獨(dú)立的對(duì)象（序列）的集合這一觀念基礎(chǔ)上，與此相關(guān)， KEGG數(shù)據(jù)庫(kù)或其它任何相互作用網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫(kù)含有圖對(duì)象，它們是節(jié)點(diǎn)（蛋白質(zhì)，基因或化合物）以及把這些節(jié)點(diǎn)關(guān)聯(lián)在一起的不同類型的邊的集合。這有些類似于 FASTA向 BLAST的轉(zhuǎn)變。細(xì)胞可能是孤立的，也可能被其他細(xì)胞包圍著，研究結(jié)果表明細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)被普適的定律所控制。 2022/6/2 41 基因組信息學(xué) ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) 統(tǒng)治生物學(xué)研究長(zhǎng)達(dá)一個(gè)世紀(jì)的簡(jiǎn)化論為我們提供了單細(xì)胞組分與它們的功能方面的極其豐富的知識(shí)。相反，大多數(shù)生物學(xué)的特性起源于細(xì)胞眾多要素之間的復(fù)雜的相互作用，這些要素包括 DNA、 RNA和小分子。 2022/6/2 42 基因組信息學(xué) ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) 高通量數(shù)據(jù)聚集技術(shù)的發(fā)展，例如微陣列芯片的廣泛應(yīng)用，允許人們隨時(shí)對(duì)細(xì)胞組分的狀態(tài)進(jìn)行探測(cè)。各種類型的相互作用網(wǎng)絡(luò)（包括蛋白質(zhì) 蛋白質(zhì)相互作用、代謝、信號(hào)以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)）來(lái)源于這些相互作用的集合。完整的網(wǎng)絡(luò)對(duì)細(xì)胞的功能負(fù)責(zé)。 2022/6/2 43 基因組信息學(xué) ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) 過(guò)去幾年里，復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)理論正在迅速發(fā)展，所提供的方法已經(jīng)為揭示控制各種各樣復(fù)雜的技術(shù)與社會(huì)網(wǎng)絡(luò)的組織原理做出了貢獻(xiàn)。人們已經(jīng)開(kāi)始認(rèn)識(shí)到細(xì)胞內(nèi)分子相互作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)特征在極大程度上與其它復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)相同或相似。這個(gè)出乎人們意料之外的普適性表明相似的定律或許控制著自然界中的大多數(shù)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，這就允許借鑒已經(jīng)被很好地了解的大型非生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)的經(jīng)驗(yàn)，以刻畫控制細(xì)胞功能的錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系。一些研究成果正在使人們認(rèn)識(shí)到，盡管單個(gè)分子的重要性不可輕視，細(xì)胞的功能源于大量細(xì)胞構(gòu)件間相互作用的精確定量模式的關(guān)聯(lián)。 2022/6/2 45 基因組信息學(xué) ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) 各種各樣復(fù)雜系統(tǒng)的相互作用網(wǎng)絡(luò)，例如，互聯(lián)網(wǎng)、社會(huì)網(wǎng)絡(luò)、代謝網(wǎng)絡(luò)，還有基因網(wǎng)絡(luò)以及其它各種生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)擁有網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵W(xué)的共同特征。另一特征是 “ 無(wú)標(biāo)度 ” （ scale free）網(wǎng)絡(luò)，其中節(jié)點(diǎn)連接度服從冪率分布，這很可能意味著高度被連接的節(jié)點(diǎn)（ hubs）的存在。在生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)中，這一特征和功能與進(jìn)化密切相關(guān)。這是一種進(jìn)化所喜歡的特征。 2022/6/2 46 基因組信息學(xué) ◆ 生物信息學(xué)家都是網(wǎng)蟲(chóng) 必定地，網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涞膹?fù)雜性起源于連接（相互作用）的復(fù)雜模式，而不是簡(jiǎn)單地來(lái)自網(wǎng)絡(luò)的尺寸（由網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)數(shù)度量），這可能是有生物學(xué)上的意義，尤其當(dāng)我們看到人類基因組中幾個(gè)令人吃驚的基因時(shí)。代謝重建已經(jīng)完成了這樣的圖。通過(guò)設(shè)計(jì)高通量實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)中系統(tǒng)地?cái)_動(dòng)動(dòng)力學(xué)環(huán)境并收集足夠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，網(wǎng)絡(luò)動(dòng)力學(xué)或許會(huì)變得可計(jì)算，至少對(duì)小的環(huán)境擾動(dòng)的響應(yīng)動(dòng)力學(xué)可以計(jì)算。懂得隱藏在細(xì)胞和生物體中的基本原理是生物信息學(xué)的最終目標(biāo)， 1990年代的生物信息學(xué)只是通向這一階段目標(biāo)的起點(diǎn)。延伸的表列包括相互作用組，它是蛋白質(zhì)－蛋白質(zhì)相互作用的集合，還有定位組、它是蛋白質(zhì)亞細(xì)胞器定位的集合。 2022/6/2 48 基因組信息學(xué) ◆ 從數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)到原理驅(qū)動(dòng) 當(dāng)然，來(lái)自于基因組和蛋白質(zhì)組的從底層到頂層的方案不足以理解生物系統(tǒng)的高度復(fù)雜性。盡管該領(lǐng)域正在期盼 “ 系統(tǒng)生物學(xué) ” 與整個(gè)細(xì)胞的模擬，或許更多的努力必須付諸于抓住更高的特征，例如人類疾病的本體論和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算機(jī)表示。換句話說(shuō)，在我們對(duì)作為一系列復(fù)雜信息系統(tǒng)的生命有更基本了解之前，必須考慮一些其它高度復(fù)雜性問(wèn)題。盡管簡(jiǎn)化論取得了巨大的成功，但是越來(lái)越清楚地看到多樣化的生物學(xué)功能幾乎不可能歸功于單一的分子。因此在 21世紀(jì)，生物學(xué)所面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)是了解決定活體細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜相互作用網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)與動(dòng)力學(xué)。對(duì)于任何一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，最需要關(guān)心的事情包括：從數(shù)據(jù)庫(kù)中提取信息的速度；存貯大規(guī)模數(shù)據(jù)的能力；更新數(shù)據(jù)的能力。通過(guò)分析含有序列和三維結(jié)構(gòu)的一級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)所獲得的生物學(xué)知識(shí)被儲(chǔ)存在二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)中。表 182列出了部分二級(jí)數(shù)據(jù)庫(kù)。三個(gè)主要倉(cāng)庫(kù)中含有所有已知的核苷和蛋白質(zhì)序列。這三個(gè)數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)是： 日本 DNA數(shù)據(jù)銀行 (DDBJ)： EMBL 核苷序列數(shù)據(jù)庫(kù)： GenBank： 目前， GenBank 含有 32億多個(gè)核苷堿基，代表十萬(wàn)多個(gè)物種中的 2千8百多萬(wàn)個(gè)序列，這就表明大量的數(shù)據(jù)需要儲(chǔ)存。 2022/6/2 54 基因組信息學(xué) ◆ 基因組數(shù)據(jù)庫(kù) 核苷序列信息也可以按基因組數(shù)據(jù)庫(kù)的方式組織與存貯。另一個(gè)廣泛使用的數(shù)據(jù)源是 Ensembl基因?yàn)g覽器。 2022/6/2 55 基因組信息學(xué) ◆ 基因組數(shù)據(jù)庫(kù) Ensembl基因組瀏覽器 : UCSC 基因組瀏覽器 : WormBase: AceDB: CMR: CMR2/ 2022/6/2 56 基因組信息學(xué) ◆ 基因組數(shù)據(jù)庫(kù) FlyBa