【正文】 n 方案應(yīng)獲得倫理委員會的批準；n 研究者及申辦者在方案上簽字；n 研究者不可隨意違反方案，除非有影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；n 研究者應(yīng)記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。 有良好的醫(yī)療設(shè)備、實驗室設(shè)備、人員配備的醫(yī)療結(jié)構(gòu)進行臨床試驗，該機構(gòu)具有處理緊急情況的一切設(shè)施，以確保受試者的安全，實驗室檢查結(jié)果應(yīng)準確可靠。 應(yīng)獲得所在醫(yī)療機構(gòu)主管單位的同意，保證在規(guī)定時間內(nèi)完成臨床試驗，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標準的受試者進入臨床試驗。 應(yīng)了解并熟悉試驗藥物的性質(zhì)、作用、療效及安全性。n 主要研究者負責試驗用藥；n 主要研究者克指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗用藥；n 藥師應(yīng)保留藥品接收、分發(fā)、返回記錄。 研究者應(yīng)向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有關(guān)試驗的詳細情況，并取得知情同意書。 研究者負責做出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委煛?保障受試者的安全，及時報告嚴重不良事件，并采取適當?shù)闹委煷胧?在試驗文件上簽名，以確保數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表。216。（要花費時間接待監(jiān)查員）。 研究者應(yīng)與申辦者商定有關(guān)臨床試驗的費用，并在合同中寫明。（簽訂合同再開始試驗）。 臨床試驗完成后，研究者必須寫出總結(jié)報告，簽名并注明日期后送申辦者。 研究者提前中止或暫停一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。同時要堅持最為一個監(jiān)查員最基本的道德和科學原則。216。216。申辦者的責任216。216。必須在得到倫理委員會的批文后才能將藥品發(fā)送到各中心。216。簽署雙方同意的試驗方案及合同。 申辦者向研究者提供試驗用藥。 申辦者任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。 申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。 申辦者應(yīng)與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權(quán)益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。216。216。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外。臨床試驗之間差異非常大，加大保險難度）。 研究者不遵從已批準的方案或有關(guān)法規(guī)進行臨床試驗時，申辦者應(yīng)指出以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應(yīng)終止研究者參加臨床試驗并向藥品監(jiān)督管理部門報告。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。 工作內(nèi)容包括：n 在試驗前確認研究單位及研究者；n 確認在試驗前取得所有受試者的知情同意書，了解試驗的進展狀況；n 確認所有數(shù)據(jù)的記錄與報告正確完整，所有病例報告表填寫正確，并與原始資料一致。第四部分 臨床試驗方案的要求和制定基本要求252。 符合法規(guī)基本要求（療效指標要選擇符合金標準和SFDA注冊要求的指標，不要選那些新的研究方向指標，注冊不是搞科研）252。 避免不應(yīng)有的錯誤252。 試驗題目；252。 申辦者的名稱和地址，進行試驗的場所，研究者的姓名、資格和地址；252。 受試者的入選標準，排除標準和剔除標準，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法；252。 試驗藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對包裝和標簽的說明；252。 試驗用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件；252。 中止臨床試驗的標準，結(jié)束臨床試驗的規(guī)定；252。 受試者的編碼、隨機數(shù)字表及病例報告表的保存手續(xù)；252。 試驗用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和緊急情況下破盲的規(guī)定；252。 數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯性的規(guī)定；252。 試驗相關(guān)的倫理學；252。 試驗結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；252。 參考文獻。 強調(diào)方案的倫理性和科學性。 試驗設(shè)計（平行組、交叉組和析因）；252。 試驗?zāi)康模ㄖ饕?，并定義明確、可達到）與指標相匹配；252。 治療適應(yīng)癥及主要終點指標；252。 樣本量的估計；方案目的和參數(shù)范例試驗階段目的參數(shù)Ⅰ期開放、劑量遞增Ⅰ期開放、單劑或多劑確定新藥的最大耐受量。生物樣本中的藥物濃度，分析代謝、劑量與暴露的關(guān)系，及有無蓄積。Ⅲ隨機、雙盲、陽性藥對照在較大樣本中確定藥物的安全性和有效性有效性終點指標，和安全性資料第五部分 試驗前監(jiān)查員的責任及工作要點倫理委員會職責252。反之亦然。252。252。252。252。知情同意書知情和同意是兩個重要的方面，知情和同意這兩個內(nèi)容要裝訂在一起。252。 必須使受試者了解，參加試驗及在試驗中的個人資料均屬保密。 試驗?zāi)康摹⒃囼灥倪^程與期限、檢查操作、受試者預期可能的受益和風險，告知受試者可能被分配到試驗的不同組別；252。 在獲取知情同意書前，研究者應(yīng)給予受試者或法定代理人足夠的時間了解試驗的細節(jié)，并有機會獲得對試驗質(zhì)疑的滿意回答。 知情同意書的過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語言和文字。 如發(fā)生與試驗相關(guān)的損害時，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補償。 由受試者或其法定代理人在知情同意書上簽字并注明日期，執(zhí)行知情同意過程的研究者也需在知情同意書上簽署姓名和日期；（研究者不能代病人簽時間；研究者本人也應(yīng)該同時簽字）。 對無行為能力的受試者，如果倫理委員會原則上同意、研究者認為受試者參加試驗符合其本身利益時，則這些病人也可以進入試驗，同時應(yīng)經(jīng)其法定監(jiān)護人同意并簽名及注明日期；252。 在緊急情況下，無法取得本人及其合法代表人的知情同意書，如缺乏已被證實有效的治療方法，而試驗藥物有望挽救生命，恢復健康，或減輕病痛，可考慮作為受試者，但需要在試驗方案和有關(guān)文件中清楚說明接受這些受試者的方法，并事先取得倫理委員會同意；這種情況現(xiàn)實中非常少見252。（兩份知情同意書均應(yīng)保存）。研究者合同的討論和制定252。 獲得研究者合同針對主要內(nèi)容討論n 充分討論確保研究者與你有相同理解；n 在中國，可以中國GCP為雙方約定規(guī)范；n 合同談判過程同樣可以確定對方是否可作為合作伙伴；n 完成合同后，再進行臨床試驗。 申辦者負責對臨床試驗用藥品作適當?shù)陌b與標簽，并標明為臨床試驗專用。（陽性藥也要有藥檢報告，在購買陽性藥的時候同時購買藥檢報告）252。252。252。研究者不得把試驗用藥品轉(zhuǎn)交任何非臨床試驗參加者。 試驗用藥的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受相關(guān)人員的檢查。 試驗藥物的準備252。 統(tǒng)計師提供盲底，產(chǎn)生過程應(yīng)具備SOP，并有相應(yīng)文檔；252。 雙盲模擬252。 試驗文件（研究者手冊、簽字方案、病例報告表、知情同意書）252。 簽字合同（研究者合同、財務(wù)規(guī)定）252。 實驗室文件（正常值范圍、質(zhì)控證明）252。 溝通往來文件252。藥物接收表內(nèi)容n 試驗方案編碼、試驗題目、申辦者、研究者、中心編碼、時間n 藥品名稱、批號、劑型、有效期、藥品量、規(guī)格n 簽字研究者登記表n 研究者姓名n 在研究中的責任n 開始時間n 結(jié)束時間n 登記 查員報告n 按照GCP的要求對研究者的評估n 對試驗相關(guān)內(nèi)容的報告① 可能不滿足的問題② 如何改進和隨訪研究者文檔的建立研究文檔n 試驗文檔n 中心文檔n 研究者文檔內(nèi)容要求n 各申辦者應(yīng)該建立自己的文檔目錄n 提供各自標準表格n 參照參考書籍試驗前準備工作檢查清單n 方案（準備、討論、簽字）n 研究者手冊（撰寫、討論、簽字）n CRF（準備、討論、印刷、運至中心）n 試驗藥物（準備、標簽、運至中心）n 選擇研究者（保密協(xié)議、研究者合同、臨床試驗前訪視、確定中心）n 財務(wù)預算：包括研究者費用、檢查費、研究者會議費、印刷費、Monitor 費、不良事件處理費、數(shù)據(jù)處理費、統(tǒng)計分析費等等。一個沒有充分準備工作的臨床試驗就好比是“沙灘上蓋樓”。n 特殊關(guān)鍵操作的培訓；n CRF的填寫指導；n 應(yīng)該保留會議記錄和研究者簽到表。n 準備：文件（試驗前要求的文件）；試驗供應(yīng)（試驗用藥、CRF和其他供應(yīng)）可準備一些方案縮寫本，方便研究者使用。同時要非常注意與研究者溝通。保留受試者n 把握好知情同意書n 訪視前電話提醒n 較好的訪視環(huán)境n 研究者的關(guān)愛n 快速的服務(wù)n 小禮品不要認為受試者退出試驗就是負面的信息，如果在各個環(huán)節(jié)都執(zhí)行有力的情況下，有受試者退出，可能提示試驗方案設(shè)計存在問題。并保證資料的質(zhì)量和真實準確。拜訪n 評估知情同意書的獲得情況：知情同意書是臨床試驗的重要文件，再強調(diào)也不過分。n CRF與原始資料的比較n 原始資料的核查：門診病人的原始記錄也要保留在研究者處，如果病人需要使用病例報銷可讓醫(yī)生抄一份讓其帶走。n 研究者變更：對新研究者培訓。）n 中心出現(xiàn)特殊問題：有些發(fā)現(xiàn)問題，在解決不理想時，應(yīng)該增加拜訪頻度。n 方案的修訂：增加拜訪，確保研究者知曉并執(zhí)行。n 試驗階段：入組、治療和隨訪應(yīng)調(diào)整拜訪頻度。不良事件監(jiān)查搞清不良事件定義病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。n 不良事件的處理：要告訴研究者，發(fā)生不良事件時首先要熱情救治。試驗文件檢查清單n 研究者簡歷n 倫理委員會批文（呈遞文件、方案修訂、嚴重不良事件報告）n 聯(lián)系文件（研究者和申辦者）：根據(jù)申辦者處的文檔檢查對應(yīng)的研究者處文檔。n 應(yīng)幫助研究者了解視察員/稽查員關(guān)心的問題。n 幫助主要研究者熟悉需向視察員介紹研究背景、解釋試驗?zāi)康?、計劃受試者人?shù)、試驗方法及步驟。視察員/稽查員會關(guān)注試驗方案的全過程n 研究者是否熟悉方案；是否制定了保證依從性的措施；是否按方案要求獲得臨床試驗數(shù)據(jù)；是否依從方案實施各步驟檢查。n 確定參加人員的資格及對方案實施的培訓。n 試驗方案要求的檢查設(shè)備的視察。n CRF是否按規(guī)定及時填寫，受試者不良事件的隨訪及治療，嚴重不良事件的報告。第八部分 試驗后監(jiān)查員的責任及工作要點主要工作n 試驗用藥的回收和銷毀：（回收后放在辦公室，北京大興有個銷毀醫(yī)療垃圾的基地。n 準備：文件（試驗前要求的文件）；費用（及時結(jié)清，試驗前做好預算）n 拜訪：完成常規(guī)的拜訪；與研究者見面；核準各個文檔的內(nèi)容完整要做到解決遺留問題/完成臨床監(jiān)查報告，通知倫理委員會試驗結(jié)束檢查清單試驗藥物n 已用和未用藥物，以及所有表格n 盲底資料n 所有CRF、確保都有研究者簽字n 收回空白CRFn 解決所有質(zhì)疑注冊文件n 所有簽署的知情同意書在研究者文檔n 研究者文檔中的試驗報告n 通知倫理委員會終止試驗試驗文檔n 研究者、研究中心和研究文檔臨床研究總結(jié)報告撰寫原則：藥物臨床研究總結(jié)報告應(yīng)符合國家要求臨床研究總結(jié)報告的主要內(nèi)容應(yīng)與試驗方案要求一致。l 摘要：對臨床研究摘要介紹，包括文字敘述、重要數(shù)據(jù)和P值等。l 倫理學：申明已完成的臨床研究嚴格遵守赫爾辛基宣言的人體醫(yī)學研究的倫理準則；研究方案及其修訂申請均經(jīng)倫理委員會審核批準，并于附件中提供對受試者介紹的研究信息及知情同意書樣本。l 試驗?zāi)康模簂 試驗設(shè)計252。252。l 藥物與給藥方法252。252。252。252。l 隨機與盲法252。 盲法操作方式l 觀察指標252。252。252。252。樣本處理和檢測方法的方法學確證等。l 安全性評價252。252。l 數(shù)據(jù)質(zhì)量保證252。252。l 數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析252。252。l 試驗方案修改試驗進行中對方案的任何修改均需說明，并描述更改時間、理由、過程及有無備案，并討論其對整個研究結(jié)果評價的影響。l 研究結(jié)果：用文字及圖表方式描述。 隨機進入各組的實際病例數(shù)，脫落和剔除的病例及其理由；252。 對所有療效評價指標進行統(tǒng)計分析和臨床意義分析，并比較處理組間差異；252。 多中心研究評價療效時，應(yīng)考慮中心間存在的差異及其影響；252。 對試驗用藥的所用不良事件均應(yīng)進行分析，并以圖表方式表示；還應(yīng)分析不良事件與試驗用藥的關(guān)系；并應(yīng)比較組間差異。 通過研究報告正文的圖表說明、論證和分析，對臨床研究的有效性和安全性結(jié)果進行總結(jié)，討論并權(quán)衡受試藥的利益風險。 討論中不簡單重復結(jié)果，也不引出新的結(jié)果。 結(jié)論應(yīng)清晰明確，對其意義和可能的問題應(yīng)加以評述，闡明對個體患者或針對人群治療時所獲的利益和需注意的問題以及今后進一步研究的意義。第九部分 臨床試驗的數(shù)據(jù)管理與盲態(tài)審核姚晨北京大學第一醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計室藥物臨床試驗過程計劃和安排臨床試驗CRF監(jiān)查臨床試驗的數(shù)據(jù)管理統(tǒng)計分析統(tǒng)計與臨床報告SFDA/CDE批準與上市臨床試驗的數(shù)據(jù)管理數(shù)據(jù)管理的目的數(shù)據(jù)管理的目的在于把得自受試者的數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入病例報告中，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進行檢查。數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程n 研究者將任何觀察、檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷和正確地填寫至病例報告表中。n 數(shù)據(jù)管理員根據(jù)CRF建立錄入程序n 數(shù)據(jù)管理員對CRF進行人工核查，并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問表（DQF）。n 將檢查后的數(shù)據(jù)由兩個數(shù)據(jù)錄入員獨立輸入。n 數(shù)據(jù)管理員向數(shù)據(jù)審核小組提交數(shù)據(jù)情況報告。n 數(shù)據(jù)交統(tǒng)計分析人員進行編程分析。n 研究者/研究機構(gòu)資格與資源審查與認定n 監(jiān)查員的資格審查與認定n 數(shù)據(jù)管理員的資格審查與認定n 統(tǒng)計學專業(yè)人員資格審查與認定2) 一些技術(shù)上的考慮研究方案的設(shè)計：方案的設(shè)計應(yīng)在科學性的前提下充分考慮操作性，方案應(yīng)盡可能避免可能引起歧義的敘述，對相關(guān)名詞應(yīng)給出明確的可操作的定義，對研究過程及相關(guān)事項做出明確規(guī)定或約定。3) 相關(guān)文