【正文】 取本品，依法測定（附錄 Ⅸ G ）毫滲透壓摩爾濃度應(yīng)為 260～ 320mOsmol/kg。 滲透壓摩爾濃度檢查項的研究與標(biāo)準(zhǔn)制訂 注意儀器的線性范圍 濃溶液可以適當(dāng)稀釋但結(jié)果不能簡單乘以稀 釋倍數(shù) 出具報告要注明稀釋情況！ 小容量注射液增訂滲透壓的目的？ ? 膠體滲透壓 ? 滴眼液的滲透壓 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 2）注射劑所用的原輔料應(yīng)從來源及工藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格控制并應(yīng)符合 注射用的質(zhì)量要求 （熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素、無菌等應(yīng)符合要求） 。 標(biāo)準(zhǔn) 增項 雜質(zhì)譜的比較 供注射用原料質(zhì)控重點(diǎn)應(yīng)在制劑申 報資料中體現(xiàn)！ 供注射用原料可見異物檢查 ? 頭孢他啶： ? 取本品 5份，每份 ，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過） 溶解，依法檢查（附錄 Ⅸ H ），應(yīng)符合規(guī)定。 ? 有些品種如堿性藥物與玻璃容器久置起反應(yīng)，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊和玻璃屑 ? 有些品種如甲硝唑等與重金屬發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生不溶物 ? 有些品種如喹諾酮類藥物對金屬設(shè)備產(chǎn)生腐蝕，易有金屬屑 ? 有些品種如胰島素等提取的生化大分子易產(chǎn)生蛋白沉淀 ? 有些品種如頭孢噻肟鈉等成鹽不完全，溶解度太低，產(chǎn)生白點(diǎn)、白塊 引發(fā)不合格的部分原因 ? 控制生產(chǎn)環(huán)境和過程中的污染 外源異物 ? 考察藥物與容器的兼容性 內(nèi)源異物 ? 考察活性成分的穩(wěn)定性以及與溶劑 /添加物的穩(wěn)定性 內(nèi)源異物 ? 藥品的質(zhì)量源于設(shè)計 ? 是什么？從哪里來？為什么去不掉？安全性如何？限度多少合適？ 可見異物檢查的目的 供注射用原料不溶性微粒檢查 ? 頭孢他啶： ? 取本品 3份，加 1%碳酸鈉溶液（經(jīng) 濾膜濾過）溶解制成 每 1ml中含 30mg的溶液，依法檢查（附錄 Ⅸ C ），每1g樣品中含 10μm 以上的微粒不得過 6000個，含 25μm 以上的微粒不得過 600個。 ?供注射用的原料藥增加不溶性微粒檢查以保證制劑能符合注射劑的要求 ?由于光阻法測定結(jié)果僅與一定濃度范圍內(nèi)樣品溶液成正比，故標(biāo)準(zhǔn)給出了不溶性微粒檢查 供試品溶液濃度 ?制劑最多有 11個規(guī)格， 均按 每 1g樣品中含 10181。m以上微粒不得過600粒； 強(qiáng)化不溶性微粒等項目控制 強(qiáng)化不溶性微粒等項目控制供注射用原料不溶性微粒檢查 可見異物 /不溶性微粒檢查 ?原始記錄問題 ? 不詳細(xì) ? 無趨勢 ? 缺方法摸索及分析 ?原始記錄建議 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 3）供注射用的非水性溶劑，應(yīng)嚴(yán)格限制其用量，并應(yīng)在品種項下進(jìn)行相應(yīng)的檢查。標(biāo)準(zhǔn)中增訂 “ 1， 2丙二醇 ” 檢查項，采用 GC法測定含量，規(guī)定 “ 每 1ml中含 1， 2丙二醇應(yīng)為 315mg～ 385mg”。標(biāo)準(zhǔn)中增訂 ： “ 乙醇量 ” 檢查項。藥物的甲氧基苯胺值越高，說明其劣變程度越嚴(yán)重。 增設(shè)有效項目指標(biāo) 甲氧基苯胺值 注意： – 甲氧基苯胺試劑為無色結(jié)晶，具有一定毒性，使用時 應(yīng)避免接觸皮膚 ，一旦失誤，需用水沖洗 15分鐘以上。以異辛烷作空白做基線校正時，如果測得的甲氧基苯胺冰醋酸溶液的吸光度超過了 ，則需重新配制試劑。 – 本試驗受水分影響較大，樣品及試劑中水分的存在會導(dǎo)致反應(yīng)不完全，測定值偏低，當(dāng)樣品中水分含量超過%時，可按 10g樣品加 1～ 2 g無水硫酸鈉 的比例脫除水分后測定。 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 4）配制注射劑時 …所用附加劑 …使用濃度不得引起毒性或明顯 （過度） 的刺激。當(dāng)苯甲醇濃度高于 80 mM 時，溶血作用則會增加。 ADH2＊ 2。 注射劑中添加物（如防腐劑）的控制 ?人類紅血球懸浮液接觸到濃度低于 80 mM （約為 mg/ml）的苯甲醇時，在 37℃ ， 60分鐘內(nèi)極少或不會發(fā)生溶血。 ?對于體內(nèi)醇類脫氫酶水平低下等個體很容易因血漿中苯甲醇的濃度蓄積增高并使其毒性隨之增加。 4小時后則會出現(xiàn)溶血，尤以含有 20mg/ml苯甲醇的鹽酸林可霉素注射液為甚，凡是 未加苯甲醇 者則均 不會 出現(xiàn)紅細(xì)胞變性和溶血現(xiàn)象 。 ? 中國藥典 2022版首次在附錄中收載了 “ 抑菌劑效力檢查法指導(dǎo)原則 ” ， 用于測定滅菌、非滅菌制劑中抑菌劑的活性，以評價最終產(chǎn)品的抑菌效力，同時也用于指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)在制劑研發(fā)階段進(jìn)行抑菌劑的篩選。 注射劑中添加物（如防腐劑）的控制 ?美國 FDA繼 1982年發(fā)布了禁止給新生兒使用苯甲醇或應(yīng)調(diào)整配方的警示之后，又于 2022年 12月在其工業(yè)指南中要求生產(chǎn)廠商必須依照規(guī)定，將苯甲醇等非活性成分按其在處方中作用的顯著性的順序列出并明確標(biāo)示于藥品標(biāo)簽上。 注射劑中添加物（如防腐劑）的控制 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 5）容器用膠塞 …要有足夠的彈性和穩(wěn)定性， … ? 倒置試驗結(jié)果顯示：多個頭孢類抗生素粉針品種可與丁基膠塞中成分相互作用形成不溶性物質(zhì) ? 比如： 注射用頭孢唑啉鈉、注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢拉定 ? 溫度越高，溶液渾濁越快，溶液的澄清度超過 Ⅱ 號就易引起過敏反應(yīng) 包材釋放物 （ BHT對頭孢曲松鈉澄清度的影響） 包材釋放物－頭孢曲松鈉溶液的澄清度－過敏 ? 溶液澄清度不合格樣品中皮膚被動過敏試驗的 陽性率 (%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出合格樣品的過敏試驗陽性率 (0%)。因此，溶液的澄清度檢查規(guī)定 “ 不得比 1 號濁度標(biāo)準(zhǔn)液更濃 ” 是必要的、合理的、有科學(xué)依據(jù)的。該指導(dǎo)原則根據(jù)風(fēng)險級別，對于直接接觸原料藥或制劑的塑料包材應(yīng)進(jìn)行哪些研究，如何在申報資料中呈現(xiàn)，提供了指導(dǎo)意見 2022年湖北所評價性抽驗結(jié)果 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 6）除另有規(guī)定外，容器應(yīng)足夠透明，以便內(nèi)容物的檢視。 注射劑制劑通則變化重點(diǎn)提示 ? 7） 必要時 應(yīng)增設(shè)相應(yīng)的安全性檢查，如異常毒性、過敏反應(yīng)、溶血與凝聚、降壓物質(zhì)、熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等 ? 因為有些藥物成分復(fù)雜、組分結(jié)構(gòu)不清晰（如多組分抗生素動物來源提取的生化藥等）、采用化學(xué)手段難于監(jiān)控雜質(zhì) ? 異常毒性：有可能污染 生物毒性 物質(zhì)的品種 （發(fā)酵） ? 過敏反應(yīng)：有可能污染 異源蛋白 或未知過敏反應(yīng)物質(zhì)的品種 ? 降壓物質(zhì)：有可能污染 組胺、類組胺樣 物質(zhì)的品種 （腐?。? 注射劑安全性檢查 增設(shè)安全性監(jiān)控項目 – 用化學(xué)手段不能控制組成、雜質(zhì)無法控制的生物來源品種均增加