細(xì)胞生物ppt課件-在線瀏覽
2025-03-04 07:42本頁面
【正文】 段 ， 發(fā)生迅速 。 3. 個(gè)別的親脂性小分子 ， 如前列腺素 ， 其受體在細(xì)胞膜上 。 NO 1. NO可快速擴(kuò)散透過細(xì)胞膜 ， 作用于鄰近細(xì)胞 。 3. NO沒有專門的儲(chǔ)存及釋放調(diào)節(jié)機(jī)制 ， 靶細(xì)胞上 NO的多少直接與 NO的合成有關(guān) 。 2. 硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為 NO，可舒張血管，減輕心臟負(fù)荷和心肌的需氧量。 ? 組成： αβγ三個(gè)亞基 ， α 和 γ亞基屬于脂錨定蛋白 。 α亞基具有 GTP酶活性 ， 能催化所結(jié)合的 GTP水解 ， 恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài) ， 其 GTP酶的活性能被 GTP增強(qiáng) 。 ? 特點(diǎn)： 7次跨膜蛋白，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與 G蛋白耦聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使。 相關(guān)信號(hào)通路： cAMP信號(hào)通路、磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路、G蛋白耦聯(lián)離子通道的信號(hào)通路。 ? 主要組分： （ 1） G蛋白： 活化型 G蛋白復(fù)合物（ Gs）、抑制型G蛋白復(fù)合物（ Gi）。 配體（即激素）的類型： ? 激活性激素： 腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺皮質(zhì)激素等。 （ 3）腺苷酸環(huán)化酶： 跨膜12次。 （ 4） 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶 （ cAMP phosphodiesterase, PDE）： 作用： 降解 cAMP生成 5’AMP，起終止信號(hào)的作用。 cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶 A的活性。 ? α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶 ， 將 ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。 ? 2. 霍亂毒素能催化 ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到 Gs的 α亞基上，使 α亞基喪失 GTP酶的活性，處于持續(xù)活化狀態(tài)。 ? cAMP信號(hào)途徑可表示為： 激素 → G蛋白耦聯(lián)受體 → G蛋白 → 腺苷酸環(huán)化酶 → cAMP→ 依賴 cAMP的蛋白激酶 A→ 基因調(diào)控蛋白磷酸化 → 基因轉(zhuǎn)錄。 2). 在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)， 激活的PKA 進(jìn)入細(xì)胞核，將 CRE結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。 Glycogen breakdown in skeletal muscle cAMP activate protein kinase A, which phosphorylate CREB（ CRE binding protein ）protein and initiate gene transcription. CRE is cAMP response element in DNA. Gi(抑制型 G蛋白 )調(diào)節(jié)模型 ? ① 通過 α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性； ? ② 通過 βγ亞基復(fù)合物與游離 Gs的 α亞基結(jié)合，阻斷 Gs的 α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。 1. 配體結(jié)合改變受體構(gòu)象 ,暴露出與 Gs結(jié)合位點(diǎn) 。 GPLR的失敏 ： 例： β 腎上腺素受體被激活后， 1015秒 cAMP驟增，然后在不到 1min內(nèi)反應(yīng)速降，以至消失。 ?兩種 Ser/Thr磷酸化激酶： PKA 和 β腎上腺素受體激酶（ β ARK） , 負(fù)責(zé)受體磷酸化； ?胞內(nèi)協(xié)作因子 β?lián)浍@蛋白（ β arrestin） , 結(jié)合磷酸化的受體，抑制其功能活性（ β arrestin 已克隆和定位 )。 （二）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路 ? “雙信使系統(tǒng) ” 反應(yīng)鏈 ：胞外信號(hào)分子 → G蛋白偶聯(lián)受體 IP3(三磷酸肌醇 )→ 胞內(nèi) Ca2+濃度升 高 → Ca2+結(jié)合蛋白 (CaM)→ 細(xì)胞反應(yīng) . 磷脂酶 C(PLC) DG(二?；视?)→ 激活 PKC→ 蛋白磷 酸化或促 Na+/H+交換使胞內(nèi) pH? G蛋白 磷脂酰肌醇途徑的特點(diǎn) ? 胞外信號(hào)分子與細(xì)胞表面 G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合 ，激活質(zhì)膜上的磷脂酶 C（ PLCβ） ， 使質(zhì)膜上 4，5二磷酸磷脂酰肌醇 （ PIP2） 水解成 1， 4， 5三磷酸肌醇 （ IP3 ） 和 二 酰 基 甘 油（ diacylglycerol, DAG） 。 ? 鈣調(diào)蛋白 （ calmodulin， CaM） 可結(jié)合鈣離子將靶蛋白 （ 如： CaMKinase） 活化 。 ? IP3信號(hào) 的終止是通過去磷酸化形成 IP 或磷酸化為 IP4 。 ? DAG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DG激酶磷酸化成為磷脂酸 ， 進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被 DG酯酶水解成單酯酰甘油 。主要存在于神經(jīng)、肌肉等可興奮細(xì)胞，其信號(hào)分子為神經(jīng)遞質(zhì)。 調(diào)節(jié)主要為 ?亞基變化。 ?信號(hào)途徑 煙堿型乙酰膽堿受體（ nAchR） （ 260KD） ?特點(diǎn)： ?受體 /離子通道復(fù)合體 ， 四次 /六次跨膜蛋白 ?跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟 ?主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞 ?有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性 分為： 陽離子通道 (如乙酰膽堿 、 谷氨酸和五羥色胺的受體 )和 陰離子通道 (如甘氨酸和 γ－氨基丁酸的受體 )。 導(dǎo)致二聚化 ， 二聚體內(nèi)彼此相互磷酸化胞內(nèi)段酪氨酸殘基 。 （ 2） SH3結(jié)構(gòu)域 （ Src Homology 3 結(jié)構(gòu)域 ） ：介導(dǎo)信號(hào)分子與富含脯氨酸的蛋白分子的結(jié)合 。 (Pleckstrin Homology : 血小板 白細(xì)胞 C激酶底物同源結(jié)構(gòu)域 ) （ 4） 受體酪氨酸激酶介導(dǎo)的信號(hào)途徑主要有RAS途徑 、 PI3K途徑 、 磷脂酰肌醇 途徑等 。 2) RAS蛋白是一種由 190個(gè)氨基酸組成的小的GTP結(jié)合蛋白 , 具有 GTPase活性 , 分布于質(zhì)膜胞質(zhì)一側(cè) ,結(jié)合 GTP時(shí)為活化態(tài) , 結(jié)合 GDP時(shí)為失活態(tài) . ? RTKRas信號(hào)途徑可概括如下： ? 配體 → RTK→adaptor→GRF→Ras→Raf (MAPKKK )→MAPKK→MAPK→ 進(jìn)入細(xì)胞核→ 轉(zhuǎn)錄因子 → 基因表達(dá) 。 活化的 PKC和Ras蛋白激活的MAPK磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng) ? Raf 是絲氨酸 /蘇氨酸 (Ser/Thr)蛋白激酶 , 又稱 MAPKKK (有絲分裂原活化蛋白激酶激酶的激酶 ). Ras釋放 GDP需要鳥苷酸釋放因子 （ GRF，如 S
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