【正文】 C ONSOC H 3C H 3C O O HHHHNOO C H 2 C H 3甲氧西林 萘夫西林 耐酶青霉素 NSOC H 3C H 3C O O HHHHNOO C H 3H 3 C ONSOC H 3C H 3C O O HHHHNOO C H 2 C H 3β l a c t a m a s e r e s i s t a n tNSOC H 3C H 3C O O HHHHNOO C H 3H 3 C ONSOC H 3C O O HHHHNOO C H 3NSOC H 3C O O HHHHNOH 3 C OO C H 3β l a c t a m a s e s e n s i t i v e耐酶青霉素 苯唑西林系列 NSOC H 3C H 3C O O HHHHNOON C H 3R1R 2苯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = H氯 唑 西 林 R 1 = H R 2 = C l氟 氯 西 林 R 1 = F R 2 = C l雙 氯 西 林 R 1 = C l R 2 = C lNSOC H 3C H 3C O O HHHNN美西林 NSOC H 3C H 3C O O C H 2 O C O C ( C H 3 ) 3HHNN 匹美西林 耐酶青霉素 廣譜青霉素 NSOC H 3C H 3C O O HHHNHOH OHN H 2NSOC H 3C O O HHHNHONSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2H ON H 2O C H 3青霉素 N 氨芐西林 阿莫西林 NSOC H 3C H 3C O O HHHNHONSOC H 3C H 3C O O HHHNHOH O 2 C H O 3 S羧芐西林 磺芐西林 NSOC H3C H3C O O HHHNHOHN HNSOC H3C O O HHHNHOHN HN NO OH3C H2COC H3NNOO HNSOC H3C H3C O O HHHNHOHN HNNOH3C O2SO 哌拉西林 阿帕西林 美洛西林 廣譜青霉素 NSOC H3C O O HN H C H ONHOHN HN NO OH3C H2COC H3NSOC H3C H3C O O HO C H3NHOH O2CNSOC H3C H3C O2C H2O C O C ( C H3)3HHNHOHN H2SH OH O替莫西林 福米西林 匹氨西林 廣譜青霉素 阿莫西林 Amoxicillin ?化學(xué)名： ?(2S, 5R, 6R)3, 3二甲基 6[(R)()2氨基 2(4羥基苯基 )乙酰氨基 ]7氧代 4硫雜 1氮雜雙環(huán) []庚烷 2甲酸三水合物 ?(2S, 5S, 6R)3, 3Dimethyl6[(R)()2amino2(4hydroxyphenyl)acetamido]7oxo4thia1azabicyclo[]heptane2carboxylicacid trihydrate)。 NSOC H 3C H 3C O O HHHHNO , 3 H 2 OHH 2 NH O青霉素的構(gòu)效關(guān)系 ? 6位的側(cè)鏈主要決定其抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的 α位上引入極性 NH COOH和 SO3H的親水性基團(tuán)，可擴(kuò)大抗菌譜。 ? 在分子中適當(dāng)?shù)牟课辉黾恿Ⅲw障礙的基團(tuán)，如在側(cè)鏈引入立體因素較大基團(tuán)和在 6位引入甲氧基或甲酰氨基。對其羧基可利用前藥原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以增加口服吸收和改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。 半合成青霉素的方法 NSOC H3C H3C O O HHHH2N6氨基青霉烷酸 半合成青霉素的方法 ① 酰氯法： ② 酸酐法： C lN H 2 . H C lO6 A P ANSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2 NSOC H 3C H 3C O O N aHHNHOHN H 2H 3 C O N aC H 3ONSOC H3C O O HHHNHOHN HN NO OH3C H2COC H3OHN HN NO OH3C H2COO HOHN HN NO OH3C H2COO O C H3OC l C O O C H2C H3N ( C H2C H3)36 A P AN a O HNSOC H3C O O N aHHNHOHN HN NO OH3C H2COC H3半合成青霉素的方法 ③ DCC（ DCC： N, N’Dicyclohexylcarbodiimide二環(huán)己基碳二亞胺）法 ： ④ 固相酶法： ? 用具有催化活性的酶，將其固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與 6APA直接縮合，此法工藝簡單，收率高。 O HN H 2O D C C6 A P ANSOC H 3C H 3C O O HHHNHOHN H 2β內(nèi)酰胺類抗生素基本結(jié)構(gòu) 青霉素類 頭孢菌素類 碳青霉烯類 頭霉素類 單環(huán) β內(nèi)酰胺類 頭孢菌素類 (Cephalosporins) ?天然頭孢菌素是從青霉菌近源的頭孢菌屬(Cephalosporium)真菌中分離出含有 ?內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)的抗生素； ?天然的頭孢菌素有三種化合物，即頭孢菌素 C、N和 P。但由于抗菌活性與其半合成頭孢菌素的活性無法比擬，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。 ② 7位氫原子以甲氧基取代可增加 ? 內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。 ④ 3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學(xué)的性質(zhì)。 ?化學(xué)名稱： (6R,7S)3(Acetyloxymethyl)7amino8oxo5thia1azabicyclo[]oct2ene2carboxylic acid ?7ADCA全稱： 7amino3desacetoxy cephalosporanic acid， 7氨基 3脫乙酸頭孢烷酸。 NSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2H C lNSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2H O NSHHOHNC H 3OC O 2 HN H 2頭孢氨芐 (Cefalexin) 頭孢羥氨芐 (Cefadroxil) 頭孢拉定 ( Cefradinel) 第一代頭孢菌素 第二代頭孢菌素 NSHHOHNSOC O 2 H N NNNC H 2 S O 3 HH ONSHHOHNOC O 2 HN H 2C H 3H ONSHHOHNOOC O 2 HN H 2OOH 3 C O N頭孢尼西 (Cefonicid) 頭孢呋辛 (Cefuroxime) 頭孢丙烯 (Cefprozil) NSHO C H 3OHNSOC O 2 H NNNNC H 3C O N H 2H O O CNHHOHNC lOC O 2 HN H 2NSHHOHNSOC O 2 H NNNNC H 2 N H 2C H 2 C O O H 頭孢雷特 ( Ceforanide) 頭孢替坦 ( Cefotatan) 氯碳頭孢 (Loracarbef) 第二代頭孢菌素的特點(diǎn) ?第二代頭孢菌素與第一代頭孢菌素在化學(xué)結(jié)構(gòu)上沒有明顯的區(qū)別，但對多數(shù) ?內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對革蘭氏陰性菌的作用較為第一代強(qiáng)，但抗革蘭氏陽性則較第一代低。 ?第三代頭孢菌素在其側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)上具有明顯的特征，以 2氨基噻唑 ?甲氧亞胺基乙酰基居多，由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體的側(cè)鏈部分與 ?內(nèi)酰胺環(huán)接近，因此具有對多數(shù) ?內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性，而反式體的側(cè)鏈部分與 ?內(nèi)酰胺環(huán)距離較遠(yuǎn)，對 ?內(nèi)酰胺酶多不穩(wěn)定性。 ?其季胺基團(tuán)與分子中羧基形成內(nèi)鹽。因此其抗菌活性更強(qiáng)，尤其是對金黃色葡萄球菌等革蘭陽性球菌，并且對 ?內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定，穿透力高。如第一代的頭孢菌素的頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢唑林和頭孢匹林。若同時用CH Cl或含氮雜環(huán)取代基替代 3位上的取代基，除改進(jìn)口服吸收外還可使其對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。并且由于增強(qiáng)了對革蘭氏陰性菌外膜的滲透，從而擴(kuò)大了抗菌譜。阻止酶分子對 ? 內(nèi)酰環(huán)的接近。 ④ 7位側(cè)鏈肟型的甲氧基改變成羧基，可避免交叉過敏，如將頭孢噻肟改造成頭孢他啶，頭孢克肟。 ⑤ 3位改造，如乙酰甲氧基被 CH Cl等基團(tuán)取代可增強(qiáng)抗菌活性，并改變藥物在體內(nèi)的吸收分布，對細(xì)胞的滲透性等藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。其硫代雜環(huán)的結(jié)構(gòu)特征和理化性質(zhì)，如環(huán)的大小、位置、雜原子的類型數(shù)目、芳香性和親水性等均與其抗菌活性活性有關(guān)。 半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系 ⑥ 2位羧基是抗菌活性基團(tuán)，不能改變，為改善藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)，利用前藥原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。 ⑦ 第四代頭孢菌素品種逐漸增多，其特點(diǎn)是 3位含有帶正電荷季銨，正電荷增加了藥物對細(xì)胞膜的穿透力。 ⑧ 7位引入甲氧基的衍生物為頭霉素類，由于甲氧基的空間位阻作用，阻滯內(nèi)酰胺環(huán)與酶分子接近，增加了藥物對 ? 內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，并提高對厭氧菌的活性。 半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系 ⑨ 5位 S用生物電子等排體 O、 CH2取代時，分別稱為氧頭孢菌素和碳頭孢烯類。 CH2取代 S原子后，還增加了藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性。 半合成頭孢菌素構(gòu)效關(guān)系 ① 抗菌譜與氨芐西林等廣譜青霉素相同； ② 對產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌、大腸艾希菌、肺炎桿菌的抗菌活性比廣譜青霉素強(qiáng)； ③ 抗溶血鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌和流感桿菌的活性不如青霉素； ④ 對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單孢菌、沙雷菌無效； ⑤ 對青霉素酶穩(wěn)定，但易被頭孢菌素酶分解。 第二代頭孢菌素的特征 ① 抗金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌的活性不如第一代和第二代，但頭孢唑喃和氟氧頭孢除外； ② 對革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于第二代，抗菌活性增強(qiáng)，抗菌譜擴(kuò)展到吲哚陽性變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌和擬桿菌；頭孢哌酮、頭孢他丁、頭孢咪唑和頭孢匹胺對銅綠假單孢菌也有效； ③ 對大部分 β內(nèi)酰胺酶（包括 TEM TEM2和 SHV1等質(zhì)粒介導(dǎo)的廣譜 β內(nèi)酰胺酶）穩(wěn)定，但可被超廣譜 β內(nèi)酰胺酶分解。由