降血糖藥物和骨質(zhì)疏松治療藥物-在線瀏覽
2025-02-25 07:03本頁面
【正文】 上海有機化學(xué)研究所和北京大學(xué)生物系三個單位聯(lián)合，在前人對胰島素結(jié)構(gòu)和肽鏈合成方法研究的基礎(chǔ)上，開始探索用化學(xué)方法合成胰島素。 ? 合成研究步驟 ? 第一步，先把天然胰島素拆成兩條鏈，再把它們重新合成為胰島素，并于 1959年突破了這一難題。這種牛胰島素的半合成在1964年獲得成功。 ? 在 1965年 9月 17日完成了結(jié)晶牛胰島素的全合成。這項成果獲1982年中國自然科學(xué)一等獎。在中國化學(xué)家把它人工合成出來之前，美籍化學(xué)家已經(jīng)在世界上第一個合成出了一種由 8個殘基組成的，具有生物活性的多肽 —— 催產(chǎn)素。由此可見：諾獎最看重的是方法本質(zhì)上的突破和創(chuàng)新。在它之前，介于牛胰島素和催產(chǎn)素分子量大小之間的其它多肽也已被合成出來；在它之后，分子量更大的多肽也陸續(xù)被人工合成出來了。否則，在物理領(lǐng)域里，每一次人工合成新的元素都可獲諾貝爾物理獎。 10 二、胰島素分泌促進劑 (Promoter to Insulin Secretion) ? 胰島素分泌促進劑可促進胰島分泌胰島素。 氨磺丁脲有更強的降血糖作用，第一個應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，副作用多、對骨髓毒性大被停用。 12 ①第一代的磺酰脲類降糖藥結(jié)構(gòu)特點： ? 磺?；?R為單取代苯； ? 脲基上 R1為脂肪鏈、脂環(huán)或雜環(huán)，為脂肪鏈時碳原子數(shù) 3～ 6，降血糖活性顯著。 ? 甲苯磺丁脲結(jié)構(gòu)中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，析出對甲苯磺酰胺沉淀 。 SO ONHNHON a O HSO ON NHON a H 2 O15 甲苯磺丁脲臨床用途及體內(nèi)代謝： ? 降糖作用較弱，用于輕中度 Ⅱ 型糖尿病，但安全，尤其適合老年糖尿病人。 RSNHNHR 1O O O R R１ 格列本脲 格列吡嗪 NNH 3 CNHONHOO C H 3C l18 格列吡嗪 (Glipizide) NNH 3 CNHOSNHNHO O O5甲基 N[2[4[[[[環(huán)己氨基 ]羰基 ]氨基 ]磺?；?]苯基 ]乙基 ]吡嗪甲酰胺 N[2[4[[[(Cyclohexylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl] ethyl]5methyl pyrazinecarboxamide 理化性質(zhì)：為白色或類白色的結(jié)晶性粉末；無臭，幾乎無味； ℃ ～ 206℃ 。 19 格列吡嗪 體內(nèi)代謝： ? 本品的代謝為環(huán)己烷上的氧代和吡嗪環(huán)的裂解，代謝產(chǎn)物均無活性。 ? 與磺酰脲類藥物的作用機理相似。 RSNHNHR 1O O O22 瑞格列奈（ Repaglinide） NNHOC O O HO C H 3H 3 CC H 32乙氧基 4[2[[(1S)3甲基 1[2(1哌啶基 )苯基 ]丁基 ]氨基 ]2氧代乙基 ]苯甲酸 RSNHNHR 1O O O23 瑞格列奈 理化性質(zhì)： ? 為白色、無臭、粉末狀晶體。 (c = in methanol) 。 24 瑞格列奈 體內(nèi)代謝： ? 餐時血糖調(diào)節(jié)劑，餐前 15分鐘服用，經(jīng)胃腸道迅速吸收。 ? 本品代謝在肝臟，通過細(xì)胞色素 P450氧化，代謝物無活性，主要通過腎臟排泄。 ? 易溶于水；溶于甲醇；微溶于乙醇；不溶于丙酮、乙醚和氯仿。 ? 二甲雙胍具有高于一般脂肪胺的強堿性，其 pKa值為 。 29 鹽酸二甲雙胍 體內(nèi)代謝： ? 吸收快，半衰期短 (～ )，幾乎全以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。 ? 僅約 20%的人有輕度胃腸反應(yīng)，使用安全。 ? 抗高血糖藥，對正常人無降糖作用； ? 鹽酸二甲雙胍還具有降低血脂、血壓，控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的 II型糖尿病患者的首選藥。 H 2 N NN N H2( H 3 C ) 2 NHN H ( C H 3 ) 2NH 3 N CNN H 2( H 3 C ) 2 H N N H 2N HN C N H 2H 3 C N NHN H 2N HN HH 3 CH C lNHN H 2N HNH N H C l32 2. 噻唑烷二酮類降糖藥 ? 是胰島素增敏劑的主要類型； ? 藥物結(jié)構(gòu)上均具有噻唑烷二酮的部分 。 ? 藥物可使胰島素對受體靶組織的敏感性增加，減少肝糖的產(chǎn)生。 33 馬來酸羅格列酮 （ Rosiglitazone maleate） ON HS
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