【正文】 準(zhǔn)的修訂 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的階段性 4 按《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行），藥品 的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分為 臨床研究用質(zhì)量標(biāo)． ． ． ． ． ． ． ．準(zhǔn)． 、 生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)． ． ． ． ． ． ． ． ． 、 生產(chǎn)用正式質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)． ． ． ． ． ． ． ． ． 。臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)重點(diǎn)在于保證臨床研究用樣品的 安全性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制項(xiàng)目應(yīng)全面，限度應(yīng)符合 臨床研究 安全性和有效性的要求；生產(chǎn)用試行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可根據(jù)生產(chǎn)工藝中試 研究 或 工業(yè)化 生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并結(jié)合臨床研究的結(jié)果對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整和修訂 ； 在保證產(chǎn)品質(zhì)量可控性、安全性和有效性的同時(shí)，還要注重質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)用性；質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)試行期間，需繼續(xù)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中項(xiàng)目的設(shè)置、采用的方法及設(shè)定的限度進(jìn)行研究，積累多批產(chǎn)品的實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)，在試行標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)進(jìn)行修訂。研 發(fā) 者通常還應(yīng)考慮處方工藝 變更 、改換原料藥生產(chǎn)單位等對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的影響。一方面使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能更客觀、全面及靈敏地反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，并隨著生產(chǎn)工藝的成熟和穩(wěn)定，以及產(chǎn)品質(zhì)量的提高， 不斷提高 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；另一方面是通過(guò)實(shí)踐驗(yàn)證方法的可行性和穩(wěn)定性，并隨著新技術(shù)的發(fā)展，不斷地改進(jìn)或優(yōu)化方法，使項(xiàng)目設(shè)置更 科學(xué)、 合理，方法更成熟、穩(wěn)定，操作更簡(jiǎn)便、快捷 ，結(jié)果更 準(zhǔn)確、 可靠 。臨床前的質(zhì)量研究工作可采用有一定規(guī)模制備的樣品 （至少三批） 進(jìn)行。 研發(fā)者 需 注意 工業(yè)化 生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品 與 臨床前研究樣品 和 臨床研究 用 樣品質(zhì)量的一致性 ， 必要時(shí)在保證藥品安全有效 的 前提下，亦 可根據(jù)工藝中試 研究 或 工業(yè)化 生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的項(xiàng)目或限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 （二） 原料藥質(zhì)量研究的 一般內(nèi)容 原料藥的質(zhì)量研究應(yīng)在確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份的基礎(chǔ)上進(jìn)行。 性狀 外觀、色澤、臭、味 、結(jié)晶性 、引濕性 等 外觀、色澤、臭、味 、 結(jié)晶性 、引濕性 等為 藥物 的一般性狀，應(yīng)予以考察，并應(yīng)注意在 貯藏 期內(nèi)是否發(fā)生變化，如有變化，應(yīng)如實(shí)描述，如遇光變色、易吸濕、風(fēng)化、揮發(fā)等情況。 熔點(diǎn)或熔距 熔點(diǎn)或熔距是已 知結(jié)構(gòu)化學(xué)原料藥的 一個(gè) 重要 的 物理常數(shù)，熔點(diǎn)或熔距數(shù)據(jù)是鑒別和檢查該原料藥的純度指標(biāo)之一。結(jié)晶性原料藥一般應(yīng)有明確的熔6 點(diǎn)，對(duì)熔點(diǎn)難以判斷或熔融同時(shí)分解的品種應(yīng)同時(shí)采用熱分析方法進(jìn)行比較研究。對(duì)這類(lèi) 藥物 ，應(yīng) 采用不同的溶劑 考察其旋光性質(zhì)，并測(cè)定旋光度或比旋度。 其他 相對(duì)密度：相對(duì)密度可反映物質(zhì)的純度。若純度不夠，其相對(duì)密度的測(cè)定值會(huì)隨著純度的變化而改變。 凝點(diǎn)：凝點(diǎn)系指一種物質(zhì)由液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的最高溫度。液體原料藥應(yīng)考察其是否具有一定的凝點(diǎn)。 折光率：對(duì)于液體 藥物 ，尤其是植物精油，利用折光率數(shù)值可以區(qū)別不同的油類(lèi)或檢查某些 藥物 的純雜 程度。測(cè)定液體 藥物 或 藥物 溶液的黏度可以區(qū)別或檢查其純度。 鑒別 原料藥的鑒別試驗(yàn)要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)，靈敏度高、重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便的方法，常用的方法有化學(xué)反應(yīng)法、色譜法和光譜法 等 。包括顯色反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、鹽類(lèi)的離子反應(yīng)等?？刹捎?GC 法、 HPLC 法的保留時(shí)間及 TLC 法的比移值（ Rf） 和顯 色等進(jìn)行鑒別。 紅外吸收光譜法 是原料藥鑒別試驗(yàn)的重要方法，應(yīng) 注意 根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)選擇適當(dāng)?shù)闹茦臃椒ā? 檢查 8 檢查項(xiàng)目通常 應(yīng) 考慮安全性、有效性和純度三個(gè)方面 的內(nèi)容 。 一般雜質(zhì) 一般雜質(zhì)包括氯化物、硫酸鹽、重金屬、砷鹽、熾灼殘?jiān)取? 有關(guān)物質(zhì) 有關(guān)物質(zhì) 主要是在生產(chǎn)過(guò)程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應(yīng)產(chǎn)物，以及貯藏過(guò)程中的降解產(chǎn)物等。對(duì) 藥物 的純度要求，應(yīng)基于安全性和生產(chǎn)實(shí)際情況兩方面的考慮，因此，允許含 一 定量無(wú)害或低毒的共存物，但對(duì)有毒雜質(zhì)則應(yīng)嚴(yán)格控制。與已知毒性雜質(zhì)結(jié)構(gòu)相似的雜質(zhì)，亦被認(rèn)為是毒性雜質(zhì)。 殘留 溶劑 由于某些有機(jī)溶劑具有致癌、致突變、有害健康、以及危害環(huán)境等特性，且 殘留 溶劑亦在一定程度上反映精制等后處理工藝的可行性，故應(yīng)對(duì)生產(chǎn)工藝中使用的有機(jī)溶劑在 藥物 中的殘留量進(jìn)行研究。 9 晶型 許多 藥物 具有多晶型 現(xiàn)象 。晶型檢查通常采用熔點(diǎn)、紅外吸收光譜、粉末 X－射線(xiàn)衍射、熱分析等方法。 粒度 用于制備固體制劑或混懸劑的難溶性原料藥，其粒度對(duì)生物利用度、溶出度和穩(wěn)定性有較大影響時(shí) ，應(yīng)檢查原料藥的 粒度 和 粒度分布，并規(guī)定其限度。 干燥失重和水分 此二項(xiàng)為原料藥常規(guī)的檢查項(xiàng)目。質(zhì)量研究中一般應(yīng)同時(shí)進(jìn)行干燥失重檢查和水分測(cè)定，并將二者的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。由于不同的異構(gòu)體可能具有不同的生物 活性或藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) ，因此，須 進(jìn)行 異構(gòu)體的檢查。單一光學(xué)活性的 藥物 應(yīng)檢查其光學(xué)異構(gòu)體，如10 對(duì)映體雜質(zhì)檢查 。如聚合物藥物 應(yīng) 檢查平均分子量等。 含量（效價(jià)）測(cè)定 凡用理化方法測(cè)定 藥物 含量的稱(chēng)為 “含量測(cè)定 ”，凡以生物學(xué)方法或酶化學(xué)方法測(cè)定 藥物 效價(jià)的稱(chēng)為 “效價(jià)測(cè)定 ”。 （三） 制劑質(zhì)量研究的一般內(nèi)容 藥物制劑的質(zhì)量研究，通常應(yīng)結(jié)合制劑的處方工藝研究進(jìn)行。 與原料藥相似，制劑的研究項(xiàng)目一般亦包括性狀、鑒別、檢查 和 含量測(cè)定等幾個(gè)方面。如片劑應(yīng)描述是什么顏色的壓制片或包衣片（包薄膜衣或糖衣），除去包衣后片芯的顏色，以及片子的形狀，如異形片（長(zhǎng)條形，橢圓形，三角形等）；片面有無(wú)印字或刻痕或有商標(biāo)記號(hào)等也應(yīng)描述。注射液一般為澄明液體（水溶液），但也有混懸液或粘稠性溶液，需注意對(duì)顏色的描述，還 應(yīng)考察貯藏過(guò)程中11 性狀是否有變化。鑒別試驗(yàn)一般至少采用 二 種以上不同類(lèi)的方法，如化學(xué)法和HPLC 法等。 檢查 各種制劑需進(jìn)行的檢查項(xiàng)目，除應(yīng)符合相應(yīng)的制劑通則中的共性規(guī)定（具體內(nèi)容請(qǐng)參照現(xiàn)行版 《 中 華人民共和國(guó) 藥典 》 附錄中制劑通則）外，還應(yīng)根據(jù)其特性、工藝及穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂其他的檢查項(xiàng)目。以下對(duì)未列入藥典制劑通則的部分檢查項(xiàng)目做一些說(shuō)明。 以下制劑一般應(yīng)進(jìn)行含量均勻度檢查：（ 1）片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，規(guī)格小于 10mg（含 10mg）的品種或主藥含量小于每片（個(gè)）重量 5%的品種。12 復(fù)方制劑應(yīng)對(duì)符合上述條件的組分進(jìn)行含量均勻度檢查。 溶出度 溶出 度系指藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑在規(guī)定 的 溶 出介質(zhì) 中溶出的速度和程度 ， 是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中的崩解和溶出的體外試驗(yàn)方法。 溶出度 研究 應(yīng)測(cè)定 至少三批 樣品 ，考察其 溶出曲線(xiàn)和溶出均一性。（ 2）因制劑處方與生產(chǎn)工藝造成臨床療效不穩(wěn)定的，以及治療量與中毒量接近的品種（包括易溶性 藥物 ）；對(duì)后一種情況應(yīng)控制兩點(diǎn)溶出量。 釋放度 釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑 、 腸溶 制劑及透皮貼劑等在規(guī)定的溶 出介質(zhì) 中釋放的速度和程度。通常應(yīng)測(cè)定 至少三批 樣品 ，考察其 釋放 曲線(xiàn)和釋放均一性，并對(duì)釋藥模式（零級(jí)、一級(jí)、 Higuchi 方程等）進(jìn)行分析。 雜質(zhì) 的含義與原料藥相同，但制劑中 雜質(zhì) 的考察重點(diǎn)是降解產(chǎn)物。 非包衣片 、 包衣片 的 片芯 應(yīng)進(jìn)行此項(xiàng)考察。其它液體制劑，如口服溶液等一般亦應(yīng)進(jìn)行 pH值的檢查。 殘留 溶劑 制劑工藝中若使用了有機(jī)溶劑，應(yīng) 根據(jù)所用有機(jī)溶劑的毒性和用量 進(jìn)行殘留 溶劑 的檢查。 其他 靜脈注射劑處方中加有抗氧劑、 抑菌劑、 穩(wěn)定劑 和 增 （助） 溶劑 等 ， 眼用制劑處方中加有防腐劑等 ， 口服溶液劑、埋植劑和黏膜給藥制劑等處方中加入了影響產(chǎn)品安全性和有效性的輔料時(shí)， 應(yīng)視具體情況進(jìn)行定量研究。 （四） 方法學(xué)研究 方法的選擇 及驗(yàn)證的一般原則 通常 應(yīng)針對(duì)研究項(xiàng)目的目的選擇有效的質(zhì)量研究用試驗(yàn)方法。常規(guī)項(xiàng)目可采用藥典14 收載的方法 , 視不同情況進(jìn)行相應(yīng)的方法驗(yàn)證工作，以保證所用方法的可行性；針對(duì)所 研究藥品 的試驗(yàn)方法，應(yīng)經(jīng)過(guò)詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證，確認(rèn)方法的可行性。 常規(guī)項(xiàng)目試驗(yàn)的方法 常規(guī)試驗(yàn) 可 參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》 凡例和 附錄收載的方法進(jìn)行。同時(shí)還應(yīng)考慮所研究藥品的特殊情況，注意藥典方法是否適用，雜質(zhì)、輔料等是否對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響等問(wèn)題。若采用與現(xiàn)行版藥典不同的方法，則應(yīng) 進(jìn)行 詳細(xì)的方法學(xué) 研究，明確方法選擇的依據(jù)，并通過(guò)相應(yīng)的方法學(xué)驗(yàn)證以證實(shí)方法的可行性。關(guān)于方法學(xué)驗(yàn)證的具體要求可參閱 《 化學(xué)藥物 質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證 的技術(shù) 指導(dǎo)原則 》 、 《 化學(xué)藥物 雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 、 《 化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》 等相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則，以及現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄中有關(guān)的指導(dǎo)原則。 化學(xué)反應(yīng) 鑒別試驗(yàn)應(yīng)明確反應(yīng)原理，特別在研究結(jié)構(gòu)相似的系列 藥物 時(shí)，應(yīng)注意與可能存在的結(jié)構(gòu)相似的化合物的區(qū)別，并要進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)一些特殊品種，如果用以上三類(lèi)方法尚不能鑒別 時(shí) ，可采用其它方法，如用粉末 X射線(xiàn)衍射方法鑒別礦物藥 和不同晶型 等。 通常盡可能采用與原料藥相同的方法，但需注意：（ 1）由于多數(shù)制劑中均加有輔料， 應(yīng)排除制劑中輔料的干擾。 雜質(zhì) 檢查 雜質(zhì) 檢查通常采用色譜法，研 發(fā) 者可根據(jù) 雜質(zhì) 的性質(zhì)選用專(zhuān)屬性好，靈敏度高的薄層色譜法、高效液相色譜法和氣相色譜法等，有時(shí)也可采用呈色反應(yīng)等方法。 現(xiàn)代色譜法是 雜質(zhì) 檢查的首選方法。氣相色譜法可用于檢查揮發(fā)性的雜質(zhì)，不揮發(fā)的物質(zhì)需采用衍生化試劑制備成揮發(fā)性的衍生物后進(jìn)行測(cè)定。毛細(xì)管電泳法分離性能好、操作時(shí)間短，也可采用。 16 高效液相色譜法用于測(cè)定雜質(zhì)含量時(shí)，應(yīng)參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》附錄的要求，并根據(jù)雜質(zhì)的實(shí)際情況，可以選擇（ 1）雜質(zhì)對(duì)照 品 法；（ 2）加校正因子的自身對(duì)照法；（ 3）不加校正因子的自身對(duì)照法。 制劑中 雜質(zhì) 的檢查方法基本同原料藥，但要研究制劑中輔料對(duì) 雜質(zhì) 檢查的干擾，并應(yīng)設(shè)法排除輔料的干擾。溶出量一般為 45 分鐘 70%以上 ，小杯法用于規(guī)格小的品種。對(duì)在上述 溶出介質(zhì) 中均不能完全溶解的難溶性藥物，可加入