【正文】 TDI: total Dailly Intake 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 選擇適宜方法：靈敏、專(zhuān)一、簡(jiǎn)便為原則 。 ? 定量方法：已知雜質(zhì)對(duì)照品法 加校正因子的主成分自身對(duì)照法 不加校正因子的主成分自身對(duì)照法 注意：新藥評(píng)審中確定雜質(zhì)是主流方向 ? 方法學(xué)驗(yàn)證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 有關(guān)物質(zhì)研究常見(jiàn)問(wèn)題： ?分離度驗(yàn)證不充分 ：破壞性試驗(yàn)因素不全，常忽略對(duì)光和氧化雜質(zhì)的分離考察 。簡(jiǎn)單控制單一未知雜質(zhì)和總雜質(zhì)。 ?未結(jié)合穩(wěn)定性試驗(yàn) ：對(duì)放臵后出現(xiàn)的降解產(chǎn)物分析控制不夠。 雜質(zhì)名 相對(duì)保留時(shí)間 響應(yīng)因子 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)因子 進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定 2－糠酸 2Furoic Acid / / 內(nèi)酯 Lactone / / 頭孢噻肟 Cefotaxime / / Unidentified HW=537 不得過(guò) % 4酮基頭孢噻呋 4keto ceftiofur 不得過(guò) % δ 3順式肟 Delta3synoxime 不得過(guò) % δ 3反式肟 Delta3antioxime 不得過(guò) % 總雜質(zhì) / / 以上 4種雜質(zhì)總量，不得過(guò) % 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 應(yīng)充分體現(xiàn)藥品的劑型特點(diǎn) 與 劑型 相關(guān)的檢查項(xiàng)目： 片劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 膠囊劑 ：崩解時(shí)限、溶出度等。 可溶性粉 ：溶解性。 栓劑 ：融變時(shí)限。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 溶出度 /釋放度 試驗(yàn) ? 檢測(cè)： UV、 HPLC、衍生化－比色法等 ? 取樣： 常釋制劑 30～ 45分鐘單點(diǎn)取樣檢測(cè) 腸溶制劑：兩點(diǎn)取樣，酸中 2小時(shí)后改用緩沖液 緩控釋制劑釋放度檢查一般不少于三點(diǎn)： 第一點(diǎn)釋藥約 2030％，控制藥物有無(wú)突釋?zhuān)? 第二點(diǎn)釋藥約 50％，體現(xiàn)制劑的釋藥特性； 第三點(diǎn)釋藥 80％以上，控制藥物釋放完全。 ② 溶出介質(zhì)：首選水， 、緩沖液（ pH3~8)， 必要時(shí)可加入適量有機(jī)溶劑（醇）或表面活性劑，應(yīng) 經(jīng)試驗(yàn)篩選并盡量采用較低的濃度。 ④ 釋放度條件應(yīng)有一定區(qū)分能力，能區(qū)分由于生產(chǎn)中關(guān)鍵參數(shù)的改變而可能影響到生物利用度不同產(chǎn)品，又不能過(guò)于敏感，以至于微小的變化均被視為不同。 ② 溶出 /釋放條件的耐受性： 溶出 /釋放條件的微小改變 ③ 測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證：注意還應(yīng)考慮主藥在 溶出 /釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性、最佳取樣量、濾器的性質(zhì)及對(duì)有效成分的吸附。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究 ? 無(wú)菌 /微生物限度檢查 ? 供試品處理方法不知。 ① 無(wú)菌檢查：每一供試菌的驗(yàn)證。 試驗(yàn)分試驗(yàn)組、菌液組、稀釋劑對(duì)照組、供試品對(duì)照組 。 目前評(píng)審資料中存在的問(wèn)題 （ 1）檢測(cè)項(xiàng)目不全：熔點(diǎn)、有關(guān)物質(zhì)、沉降體積比等。 如 x注射液 （無(wú)菌）：應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。 正確表述 ： 取本品 8瓶，混勻，全部轉(zhuǎn)移至 400ml的含 6％聚山梨酯 80的 蛋白胨緩沖液中，搖勻，加青霉素酶 800 106單位，充分振搖，在 37℃ 倒臵反應(yīng) 4小時(shí)后，依法檢查（附錄 121頁(yè)，直接接種法），應(yīng)符合規(guī)定。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)和規(guī)范性 目前評(píng)審資料中存在的問(wèn)題 （ 4） 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容格式和表述不規(guī)范！ 以后評(píng)審中退回標(biāo)準(zhǔn)。 （ 5） 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)前后不一致 核對(duì)不仔細(xì)！ 如：有關(guān)物質(zhì)對(duì)照品檢驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)稀釋體積 10→100 。 結(jié)果：重新提供標(biāo)準(zhǔn)再上評(píng)審后評(píng)審后，重新復(fù)核檢驗(yàn)。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的編寫(xiě)和規(guī)范性 正文的構(gòu)成及編排順序 （ 1） 獸藥名稱(chēng) 中文名 四號(hào)黑體 、漢語(yǔ)拼音名 /英 文名 小四 Times New Roman （ 2） 化學(xué)結(jié)構(gòu)式 （ 3） 分子式及分子量 五號(hào) ? 凡組成明確的單一化合物及主成分明確的多組分抗生素，均應(yīng)列出分子式。 ? 如吉他霉素有 A A A A A A A A9和 A13。 ? 藥物是由某種動(dòng)、植物提取得到的某一物質(zhì)，應(yīng)說(shuō)明來(lái)源 。 ? 化學(xué)結(jié)構(gòu)確定而名稱(chēng)不很復(fù)雜的藥品均應(yīng)寫(xiě)出化學(xué)命名 。 ? 含量限度列在來(lái)源或化學(xué)命名后面，為了正確反映藥品的含量，一般按干燥品 /無(wú)水物，有時(shí)還按無(wú)殘留溶劑計(jì)算 。 色 ：白－類(lèi)白－微黃－淡黃－淺黃－黃， 無(wú)明顯界定的兩色間用“至”（ to)表示范圍； 呋塞米：本品為白色或類(lèi)白色的結(jié)晶性粉末 ；無(wú)臭，幾乎無(wú)味。 溶劑品種的選擇：應(yīng)盡量選用與該藥品溶解特性密切相關(guān)，配制制劑、制備溶液或精制操作所需用的常用溶劑 。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 5）性狀 阿苯達(dá)唑：在丙酮或三氯甲烷中微溶，在乙醇中幾乎不溶，在水中不溶；在冰醋酸中分解。 ? 物理常數(shù)： 相對(duì)密度：本品相對(duì)密度為 ～ （附錄 頁(yè)）。 比旋度：附錄的計(jì)算公式下已注明 “ 按干燥品或無(wú)水物計(jì)算 ” ，正文中可不必寫(xiě)出。至 315176。 要求：專(zhuān)屬性強(qiáng)、重現(xiàn)性好、靈敏度高 . 注意操作簡(jiǎn)便、快速等。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ：操作繁瑣，盡量少用。 ：包括藥品的顯色、沉淀反應(yīng)或其他化學(xué)反應(yīng)等。 例 ： 取本品 約 ，加硫酸 2ml，即顯朱紅色。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 ：一般采用與對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）在相同條件下進(jìn)行色譜分離并進(jìn)行比較，要求其保留行為和檢測(cè)結(jié)果都相互一致，作為鑒別藥品真?zhèn)蔚尿?yàn)證。l，分別點(diǎn)于同一硅膠 G薄層板上，展開(kāi)后，以甲醇 三氯甲烷 水 吡啶（ 90:80:30:10）為展開(kāi)劑，展開(kāi)后，取出，晾干，臵碘蒸氣中顯色，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位臵和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)的位臵和顏色相同。 在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。 測(cè)定最大吸收波長(zhǎng)或同時(shí)測(cè)定最小吸收波長(zhǎng)；有肩峰，也可加以描述：取本品，加水制成每 1ml中約含 ，照紫外 可見(jiàn)分光光度法（附錄 頁(yè)）測(cè)定，在 268nm與 275nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。 規(guī)定兩個(gè)或兩個(gè)以上波長(zhǎng)處吸光度比值：如峰值與峰值比或峰值與谷值比。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 IR吸收光譜 ：采用與對(duì)照?qǐng)D譜進(jìn)行比較的方法用于鑒別組分單一、結(jié)構(gòu)明確的原料藥。 例 ：本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照品的圖譜一致。 例 ：本品的水溶液顯氯化物的鑒別反應(yīng)（附錄 頁(yè)）。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 （ 7）檢查 該項(xiàng)的目的是檢查某藥品 按既定工藝進(jìn)行生產(chǎn)和正常貯藏過(guò)程中可能含有或產(chǎn)生并需要控制的雜質(zhì)；其項(xiàng)目的確定既要考慮影響藥品有效性、安全性等因素，又要根據(jù)生產(chǎn)方式及貯藏中可能生成的副產(chǎn)物、引入的雜質(zhì)和分解產(chǎn)物等因素有針對(duì)性的預(yù)以規(guī)定。 酸度、堿度或酸堿度 標(biāo)題名稱(chēng)： pH值 ，用 “ 酸度 ” 表示； pH值 ，用 “ 酸度 ” 表示； ，用酸堿度表示。 溶解供試品的水，在凡例或附錄中已有明確規(guī)定，正文中可不再敘述。 溶液的澄清度與顏色 溶液的澄清度是指以水為溶劑，制成一定濃度的溶液后，與濁度標(biāo)準(zhǔn)液比較 。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 溶液的顏色 是指以水為溶劑，并與標(biāo)準(zhǔn)比色液比較或在可見(jiàn)光波長(zhǎng)范圍內(nèi)測(cè)定吸光度；液體藥品直接檢查的稱(chēng) “ 顏色 ” ； 如用酸性溶液、堿性溶液或有機(jī)溶劑制備供試液，稱(chēng)為 XX溶液的澄清度與顏色。 例： 溶液的澄清度與顏色 取本品 ，加水 20ml與氫氧化鈉試液3ml溶解，溶液應(yīng)澄清無(wú)色；如顯渾濁，與 1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液（附錄 頁(yè)）比較，不得更濃；如顯色，與黃色 3號(hào)標(biāo)準(zhǔn)比色液（附錄 頁(yè)）比較，不得更深。 除另有規(guī)定外，應(yīng)盡可能采用附錄中的方法，并注明是第幾法，需要進(jìn)行預(yù)處理的，要詳述其方法并與附錄銜接。 原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂 有機(jī)雜質(zhì) 命名： 檢查對(duì)象為明確的某一物質(zhì)時(shí)，即以該雜質(zhì)的名稱(chēng)為標(biāo)題。 注意 ：該項(xiàng)目寫(xiě)法與含量測(cè)定項(xiàng)下的寫(xiě)法不同 ； 順序： 供試品溶液和對(duì)照溶液或?qū)φ掌啡芤旱闹苽浞椒?、色譜條件、記錄色譜圖時(shí)間、 色譜要求 、進(jìn)樣和計(jì)算。照高效液相色譜法（附錄 頁(yè)）試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以水 磷酸二丁胺緩沖液 ② （ 975:25）為流動(dòng)相 A，以乙腈為流動(dòng)相 B；按下表進(jìn)行梯度洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為 280nm。替米考星反式異構(gòu)體（兩個(gè)不完全分開(kāi)的峰）的相對(duì)保留時(shí)間為 ，替米考星順式異構(gòu)體的相對(duì)保留時(shí)間為 ，替米考星順式 8差向異構(gòu)體的相對(duì)保留時(shí)間為 。精密量取供試品溶液溶液與對(duì)照品溶液各 10181。供試品溶液的色譜圖中（除順式、反式和順 8差向異構(gòu)體外）如有雜質(zhì)峰，按下