【正文】 事件 1963 USA FDA GMPs 1978 USA cGMP Modernization（現(xiàn)代化） : 21 CFR 1992 United States vs. Barr Labs 美國(guó) Barr Labs公司案例 1993 USA FDA MidAtlantic Inspection Guide: Cleaning Validation 1993 USA FDA Guide For Inspections: Cleaning Validation 1996 United States Pharmacopeia (USP) 643 Compendial TOC water specification USP 643提出 TOC水的規(guī)范 3 時(shí)間 事件 1999 European APIC Guide to Cleaning Validation at API Plants歐洲 /APIC：原料藥工廠(chǎng)清潔驗(yàn)證指南 2023 ICH Q7: Process Validation (International Conference on Harmonization) 過(guò)程驗(yàn)證（國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)） 2023 USA FDA cGMPs for the 21st Century 2023 中國(guó) 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂） 》 第一百四十三條：清潔驗(yàn)證 2023 USA FDA, Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices 行業(yè)指南，過(guò)程驗(yàn)證：通用原理與規(guī)程 美國(guó) GMP，中國(guó) 2023修訂 GMP，國(guó)際規(guī)范 4 現(xiàn)行的 CV 規(guī)范： CFR ? 制造設(shè)備的清潔 ? “在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)，設(shè)備和器具必須按照官方或其他已制定的規(guī)范進(jìn)行清潔、維護(hù)和消毒，以防止那些能改變藥物產(chǎn)品的安全、特性、濃度、質(zhì)量、純度的故障或污染?！? 5 基于 HPLC的清潔有效性 要 點(diǎn) ? 1993年， FDA對(duì) HPLC的 CV的要求 ? 清潔程序 ? HPLC 對(duì)化合物有特異性 ? 特殊化合物的限度必須已制定 ? 對(duì) 棉簽擦拭和漂洗 ，有不同的限度。 生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定具體而完整的清潔方法、清潔用設(shè)備或工具、清潔劑的名稱(chēng)和配制方法、 去除前一批次標(biāo)識(shí)的方法 、保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法、已清潔設(shè)備最長(zhǎng)的保存時(shí)限、使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法、使操作者能以可重現(xiàn)的、有效的方式對(duì)各類(lèi)設(shè)備進(jìn)行清潔。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)規(guī)定設(shè)備 生產(chǎn)結(jié)束至清潔前所允許的最長(zhǎng)間隔時(shí)限 。 第五章 設(shè) 備 第四節(jié) 使用和清潔 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 11 第九十三條 衡器、量具、儀表、用于記錄和控制的設(shè)備以及 儀器應(yīng)當(dāng)有明顯的標(biāo)識(shí)，標(biāo)明其 校準(zhǔn)有效期 。 第九十五條 在生產(chǎn)、包裝、倉(cāng)儲(chǔ)過(guò)程中使用自動(dòng)或電子設(shè)備的，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，確保其操作功能正常。 第五章 設(shè) 備 第五節(jié) 校準(zhǔn) 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 12 第九十九條 純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)當(dāng)能夠防止微生物的滋生。 第五章 設(shè) 備 第六節(jié) 制藥用水 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 ? 在舊版 GMP第四章第三十四條基礎(chǔ)上修改而成。 13 第一百三十九條 企業(yè)的 廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器 應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò) 確認(rèn) ，應(yīng)當(dāng)采用 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法 進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 ? DQ、 IQ、 OQ、 PQ之后，需要工藝驗(yàn)證 14 第一百四十三條 清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證 ，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 清潔驗(yàn)證 ? 本條為新增。將清潔方法納入驗(yàn)證范圍，說(shuō)明藥品監(jiān)督管理部門(mén) 更加重視清潔工作的過(guò)程、環(huán)節(jié)和結(jié)果 。為確認(rèn)清潔規(guī)程的效力，應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 15 第一百四十四條 確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng) 定期進(jìn)行再驗(yàn)證 ，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 第一百四十六條 驗(yàn)證總計(jì)劃或其他相關(guān)文件中應(yīng)當(dāng)作出規(guī)定，確保廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備、 檢驗(yàn)儀器 、生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法等能夠保持 持續(xù)穩(wěn)定 。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 ? 第一百四十九條為新增。 ? 新版 GMP對(duì)工藝規(guī)程和操作規(guī)程的解釋如下： 工藝規(guī)程 ：為生產(chǎn)特定數(shù)量的成品而制定的一個(gè)或一套文件，包括生產(chǎn)處方、生產(chǎn)操作要求和包裝操作要求，規(guī)定原輔料和包裝材料的數(shù)量、工藝參數(shù)和條件、加工說(shuō)明（包括中間控制）、注意事項(xiàng)等內(nèi)容。 17 第一百九十七條 生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： （六）采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔； 必要時(shí) ，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的 設(shè)備表面的殘留物進(jìn)行檢測(cè) ； （九）生產(chǎn)和清潔過(guò)程中應(yīng)當(dāng) 避免使用易碎、易脫屑 、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施； 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 第七章 生產(chǎn)管理 第一節(jié) 原 則 ? 不是一定要用擦拭取樣法 ? 必要時(shí)，需要用擦拭取樣法 ? 擦拭的棉簽等工具，不能掉渣 18 第二百二十一條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求： （一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件： ； ； （包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）； ； 、記錄和報(bào)告； 檢驗(yàn)方法驗(yàn)證 報(bào)告和記錄； 和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。 《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（ 2023年修訂）》 第十章 質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 19 第二百二十二條 取樣 應(yīng)當(dāng)至少 符合以下要求 ： （一）質(zhì)量管理部門(mén)的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)進(jìn)行取樣及調(diào)查； （二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程取樣，操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定： 1. 經(jīng)授權(quán)的取樣人； 2. 取樣方法； 3. 所用器具； 4. 樣品量； 5. 分樣的方法； 6. 存放樣品容器的類(lèi)型和狀態(tài)； 7. 取樣后剩余部分及樣品的處置和標(biāo)識(shí)； 8. 取樣注意事項(xiàng)，包括為降低取樣過(guò)程產(chǎn)生的各種風(fēng)險(xiǎn)所采取的預(yù)防措施，尤其是無(wú)菌或有害物料的取樣以及防止