【正文】 roach‖， 2023年 9月發(fā)布最終文 稿，將 GMP建立在風險管理的基礎(chǔ)上。 首次在風險管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計的理念 ——―build quality into product‖， 即 ―好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計出來的 ‖。 在 ICH Q部分中增加了 Q Q Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升 為 ―以風險為基礎(chǔ) ‖的法規(guī)框架： Q8 – 藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗數(shù)據(jù)到 QbD、 PAT 和設(shè)計空 間。 Q10 – 質(zhì)量體系：從條款 的符合性（ GMP審核表） 到質(zhì)量保證體系符合性， 并通過持續(xù)的研發(fā)和知識 管理促進產(chǎn)品在生命周期 中的不斷完善。 在研發(fā)資料向生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進一步研究生產(chǎn)過程中可能 對藥品 CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。 ―非關(guān)鍵影響因素 ‖是經(jīng)風險評估后認為對產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接 受，接受了的風險稱為 ―殘留風險 ‖。 新版 GMP第二條： 企業(yè)應(yīng)當建立藥品質(zhì)量管理體系。 9 1. 基于風險的 GMP體系 影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機、料、法、環(huán)： 人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標準、關(guān)鍵操作的標準、監(jiān)控標準等 廠房與設(shè)備維護：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準、清潔和維護標準等 倉儲與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準、供應(yīng)商標準、倉儲運輸 環(huán)境標準、控制標準和檢測方法等 生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標準，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制 參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標準和檢測方法等 藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標準、壓 差和氣流控制標準、溫濕度標準等 GMP符合性的關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié) 的不符合，也會導(dǎo)致整個系統(tǒng)不符合。 驗證（ Validation）是針對一個項目，確認（ Qualification）是 針對一個特定的對象（如廠房、設(shè)備、人員、物料等），核實（ Verification）是針對一個特定的指標，校準（ Calibration）是 針對儀器儀表。 因此， QA體系的建立應(yīng)預(yù)先確定需要進行驗證 /確認 /核實 /校準的 范圍（影響質(zhì)量的所有因素）和并設(shè)定每個影響因素的可接受標 準和控制方法（回到前一張幻燈片的論題）。如果發(fā)現(xiàn)風險仍然存在，應(yīng)制定進一步的風險控制措 施。 13 啟動質(zhì)量風險管理程序 風險評估 風險識別 風險分析 風險評定 風險控制 風險降低 風險接受 風 險 溝 通 風 險 管 理 工 具 質(zhì)量風險管理流程的結(jié)果 /輸出 風險審核 審核事件 不可 接受 14 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 中國新版 GMP采納了 ICH Q9的基本原則： 第十三條 質(zhì)量風險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回 顧的方式，對質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程 。 第十五條 質(zhì)量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成 的文件應(yīng)當與存在風險的級別相適應(yīng)。 15 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 ICH Q9的 QRM程序應(yīng)與 GMP管理程序相融合，例如： 偏差和 OOS結(jié)果的調(diào)查和預(yù)防糾正措施 投訴和召回 變更控制和設(shè)施設(shè)備變更 新產(chǎn)品和新工藝的引入 抽樣和檢測方法 供應(yīng)商確定及物料供應(yīng)鏈的耐用性和可追溯性 驗證和確認 返工、再加工和工藝監(jiān)控 產(chǎn)品、工藝和程序的定期回顧 詳見 PIC/S組織 2023年 3月 26日發(fā)布的 ―QRM執(zhí)行情況評估 ‖的檢查員備忘錄 16 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 ICH Q9列出了一些風險評估的工具和方法，包括： 基本風險管理簡易辦法（流程圖，檢查表等） 失效模式的效應(yīng)分析（ FMEA） 失效模式、影響及危害性分析（ FMECA） 判斷圖分析（ FTA） 危害分析和關(guān)鍵控制點（ HACCP） 危害的可操作性分析（ HAZOP） 預(yù)先危害分析（ PHA） 風險排序和過濾 支持性統(tǒng)計工具 17 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 如何使用風險評估工具： 質(zhì)量風險管理方法和配套統(tǒng)計的工具可以聯(lián)合應(yīng)用（如可能的風 險評估）。 質(zhì)量風險管理的嚴格程度和正規(guī)化程度應(yīng)反映現(xiàn)有的知識水平， 與被表述的問題的復(fù)雜性和危險程度相適應(yīng)。 在質(zhì)量保證體系的建立和維護過程中靈活使用可以使質(zhì)量風險管 理的原則融入 GMP體系之中。 例：片劑生產(chǎn)工藝圖 基于生產(chǎn)操作單元，對相關(guān)步驟 做清晰、簡單直觀的表述； 可增加一些參數(shù)指標，并注明某 些參數(shù)指標是如何相互關(guān)聯(lián)的； 說明每一操作單元應(yīng)達到的目標 / 輸出。 每一條線可進一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠 可考慮將該分支拆解下來單獨構(gòu)成新的魚骨圖。 人員 檢測系統(tǒng) 環(huán)境 設(shè)備 物料 方法 欲分析 的問題 21 22 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 在風險識別之后，要對所有識別的風險進行風險分析： 對識別的風險進行估算，確定 ―出錯的可能性有多大？ ‖和 ―后果（ 嚴重性）是什么？ ‖，即對危害進行定性和定量分析。 風險測量：常用工具為失效模式影響分析（ FMEA），將嚴重性 、可能性及可監(jiān)測性等具有多重等級的因數(shù)相乘，得到風險優(yōu)先 數(shù)值，可用于不可比事件的風險排序和關(guān)鍵影響因素的篩選。 23 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 FMEA（ failure mode effective analysis）是重要的風 險評估方法，其特點為： 可用于風險預(yù)期，識別和篩選高風險因素、關(guān)鍵步驟或參數(shù)以進 行驗證。 能覆蓋微小的風險，并通過預(yù)先設(shè)定的風險可接受閾值確定是否 需要采取風險降低措施。 24 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 FMEA的基本步驟： 設(shè)定風險評判的指標，通常選擇以下三個評判指標： 嚴重性（ Severity）：對患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的危害（或?qū)ζ髽I(yè) 的影響） 可能性（ Probability）：失效發(fā)生的可能性 可監(jiān)測性（ Detectability）：發(fā)現(xiàn)失效的能力 每個指標可定義若干個評判等級，等級分越高風險越大 將所有指標的等級分相乘，即為風險優(yōu)先數(shù)值。 風險測量值為三個指標等級分的乘積，最高風險得分為 288。 26 27 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 患者傷害（嚴重性）分級標準（供參考）： 分數(shù) 8 7 6 5 4 3 2 1 級別 非常高 高 中等 低 描述 可導(dǎo)致患者死亡損害，以及嚴重的群體性藥害事故。 可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴重的 群體不良反應(yīng)。 可能導(dǎo)致患者的一般性損害，導(dǎo)致不滿和一定數(shù)量的投訴。 可以被患者注意到，不足以產(chǎn)生投訴。 28 2. 質(zhì)量風險管理的程序和方法 風險的可能性（ P）評級標準： 分數(shù) 6 5 4 3 2 1 級別 非常高 高 中等 低 描述 幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。 重復(fù)出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。 110年發(fā)生一次以上 不可能出現(xiàn)， 10年發(fā)生一次或更少。 做到人工監(jiān)控和檢測，但不完全符合要求。 采用某種過程實時監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可立即報警或糾正。 即：認為無質(zhì)量原因引起的患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一 次以上，且有一定程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風險管理小組討論認為這 樣的風險監(jiān)控水平是可以接受的。 30 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 現(xiàn)場管理管什么？ 現(xiàn)場管理的目的是提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是 QA體系的一部 分。我們做的一切不是做給檢查 員看的，盡量不做或少做擺樣子、應(yīng)付 GMP條款的事情。 現(xiàn)場管理不等于現(xiàn)場監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。 31 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題： 對生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認識，一 些關(guān)鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足 生產(chǎn)現(xiàn)場管理的整改計劃依賴于 GMP的檢查或?qū)徲? 為了應(yīng)付 GMP條款搞形式主義，例如： 倉庫庫房的滅蚊燈，一項沒有控制標準的控制措施，也沒有措 施有效性的跟蹤和分析 認為每個車間都要配備 QA監(jiān)督員，但并未明確其職責，也缺 少監(jiān)控報告制度，有的企業(yè) QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)， 而屬于生產(chǎn)管理人員 現(xiàn)場 QA人員的設(shè)置不合理，缺少 QA監(jiān)督不行，但也不是說 QA人 員越多越好 32 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）： 對生產(chǎn)現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評價 對經(jīng)驗和知識缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場監(jiān)控報告，很多生 產(chǎn)和質(zhì)量管理會議形成的決議、論證和報告沒有形成文件 對人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)的問題沒有報告制度，人員在生產(chǎn)過程 中出現(xiàn)的操作失誤或違反 SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有 上報 企業(yè)缺少良好的質(zhì)量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫 責任，難以制定有效的整改計劃，或計劃的實施不順暢 33 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 QA的職責是對生產(chǎn)現(xiàn)場進行監(jiān)控，及時發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處 理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢，不 斷完善質(zhì)量保證體系 生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定要嚴格遵循注冊批準，要對所有影響產(chǎn)品質(zhì) 量的因素進行識別、分級和控制 分析每個崗位操作的質(zhì)量風險和對人員的要求，確定人員標準和 上崗前培訓(xùn)要達到的標準 根據(jù)風險評估明確藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵操作，確定現(xiàn)場監(jiān) 控的方式和頻率，以此為基礎(chǔ)確定 QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責 建立偏差報告和監(jiān)控報告制度，并嚴格執(zhí)行 定期分析生產(chǎn)管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼 續(xù)培訓(xùn)的計劃，并監(jiān)督實施 34 3. 生產(chǎn)現(xiàn)場的 GMP管理 生產(chǎn)部門對生產(chǎn)現(xiàn)場的管理職責是： 嚴格按照規(guī)定的工