臨床藥理25-展示頁
2025-01-11 15:22本頁面
【正文】 steroidantiinflammatoryimmunitydrugs， NSAIDs) ? 甾體抗炎免疫藥 (steroidanti— inflammatoryimmunitydrugs， SAIDs) ? 疾病調(diào)修藥 (diseasemodifyingdrugs， DMDs)。 抗炎免疫藥物的臨床應(yīng)用 第三十五章 ?炎癥與免疫是一個問題的兩個方面。 ?影響炎癥免疫反應(yīng)的藥物是指對炎癥免疫反應(yīng)具有抑制、增強或調(diào)節(jié)作用的一類藥物，又稱抗炎免疫藥，主要用于炎癥免疫性疾病的治療。 ?非甾體抗炎免疫藥 主要用于一些炎癥免疫性疾病的對癥治療。疾病調(diào)修藥中根據(jù)藥物的性質(zhì)不同又分為化學(xué)藥物、中藥和天然藥物以及生物制劑等。 ? 根據(jù)其對環(huán)氧酶 (Cyclooxygenase， COX)、脂氧酶的作用強度分為COX抑制劑、 COX/脂氧酶抑制藥。 歷史回顧 ? 1763年： Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧 ? 1860年：合成了水楊酸 ? 1899年：德國拜耳公司 Hoffman合成了乙酰水楊酸 ? 1952年：保泰松問世，開始使用 NSAIDs名稱 ? 1960年：吲哚乙酸類藥物 — 吲哚美辛上市 ? 1971年： John Vane等發(fā)現(xiàn) NSAIDs抑制 COX， 使 PGs產(chǎn)生減少。 6 ? 1991年： Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了 COX有兩種同工酶 ? 1998年：根據(jù) COX理論研制的兩個昔布類特異性 COX2抑制 劑相繼誕生了 ?塞來昔布 —— 輝瑞公司的西樂葆 ?羅非昔布 —— 默沙東公司的萬絡(luò) ? 2023年 9月：因患者服用環(huán)氧化酶 COX2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò) 7 ? NSAIDs作用機制為抑制 PG的生物合成，對抗 PG的擴張血管、促進炎性介質(zhì)滲出、產(chǎn)生痛覺過敏等作用，故具有抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用， ? 該類藥物治療 RA的臨床藥理學(xué)特征為：起效迅速、可減輕炎性腫脹、緩解疼痛和改善功能，但對炎性疾病過程本身幾乎無作用，停藥后不久可出現(xiàn)反跳，或癥狀的再現(xiàn)，不能使疾病真正緩解。 COX1和 COX2的特性 COX1和 COX2 的結(jié)構(gòu) COX2 COX1 C端 活性 片斷 疏水【通道】 N端 523位有結(jié)構(gòu) 較大的異亮氨酸 (isoleucine)將親 水的 [側(cè)袋 ][封閉 ] 120位置的 精氨酸 (Arginine) C端 活性 片斷 120位置的 精氨酸 (Arginine) 疏水【通道】 523位 有結(jié)構(gòu) 較小的 纈氨酸 (valine) 讓親水的 [側(cè)袋 ]可以 形成 親水的 [側(cè)袋 ] N端 Adapted from Kurumball et al, 1996 COX1與 COX2的結(jié)構(gòu)差異 ? COX1與 COX2都在通道一側(cè)的 120 位有一個極性較大，可與藥物分子建立氫鍵結(jié)合的精氨酸殘基。由于纈氨酸的分子小于異亮氨酸，因而在其旁留下了一點空隙，稱為側(cè)袋(side pocket) 。COX2 的通道開口要比COX1 稍寬一些，通道的末段比 COX1更具有柔性。 ? 在催化 PG合成時，底物花生四烯酸自通道口旁的磷脂膜上釋放出來，隨即被吸入通道內(nèi)，在發(fā)夾狀的頂部發(fā)生扭轉(zhuǎn)，插入兩個氧原子，抽去一個自由基，構(gòu)成 PG結(jié)構(gòu)中的五碳環(huán)，并轉(zhuǎn)化為 PGG2 與 PGH2(附圖 ) 結(jié)構(gòu)性 COX1 TXA2 （ 血小板） PGE2 （ 腎臟） PGI2 (胃粘膜血管內(nèi)皮 ) NSAIDs 抑制 炎癥、疼痛、紅腫 地塞米松抑制 炎性刺激 PGs 誘導(dǎo)性 COX2 NSAIDs對環(huán)氧酶（ COX） 的作用機制 ? 非特異性 COX抑制劑對 COX1或 COX2的抑制作用都是瞬時發(fā)生的和可逆性的。 ? NSAIDs對 COX1和 COX2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應(yīng)不一致的原理。 ? 將 NSAIDs對 COX1和 COX2的選擇性抑制作用強弱用IC50（ COX2/COX1） 的比值來表示 ? 比值越大，說明其對 COX1的選擇性抑制作用越強，該藥的不良反應(yīng)越大； ? 比值越小，說明該藥對 COX2的選擇性抑制作用越大，不良反應(yīng)則較少。L1） 藥 物 COXⅠ COX Ⅱ COXⅡ/COXⅠ 吡羅昔康 600 阿司匹林 173 吲哚美辛
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