【正文】 抗激越和抗抑郁效果 [2]。 41 在 5HT受體，對 5HT1A受體的激動和拮抗研究提示，部分激動劑可以同時激活突觸前受體和阻斷突觸后受體。目前研究表明，阿立哌唑的作用機制不同于經(jīng)典和非經(jīng)典抗精神病藥，它具有 D2和 5HT1A受體雙重部分激動作用，其作用特點，存在完全激動劑時，與受體結(jié)合削弱完全激動劑引起的效應(yīng)，產(chǎn)生功能性拮抗作用；在缺乏完全激動劑時，部分激動劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生功能性激動劑的作用。提示在高多巴胺活性模型中阿立哌唑具有功能性拮抗作用，而在低多巴胺活性模型中阿立哌唑顯示出對 D2自受體的激動作用。 37 多巴胺受體部分激動劑的藥理學(xué)特征 38 多巴胺受體部分激動劑的代表藥物阿立哌唑（aripiprazole）對 D2和 5HT1A受體部分激動效應(yīng)的證據(jù)，來自于離體受體研究和動物模型研究。 －性腺功能減退 骨骼礦物質(zhì)丟失、心血管內(nèi)皮損害、 行為功能障礙、抑郁、記憶障礙、 精神癥狀。 Meltzer, 2023 29 安全性－錐體外系反應(yīng) EPS 典型藥物 EPS 常見較重 30％ 非典型藥物 EPS 與安慰相似 10％ 嚴重程度 重度－氟奮乃靜、氟哌啶醇、三氟拉嗪 中度－氯丙嗪、奮乃靜 輕度－利培酮、舒必利、甲硫達嗪 幾無－氯氮平、再普樂 30 安全性－錐體外系反應(yīng) TD 典型藥行 TD 發(fā)生率 5% 非典型藥物 TD 發(fā)生紡 1% 再普樂 n=894 20mg/日 247天 TD1％ 氟哌啶醇 n=261 20mg/日 203天 TD5％ 兩組差異具有顯著性 Casey, 1997 31 安全性－－過度鎮(zhèn)靜 重度－氯氮平 中度－氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度－再普樂 幾無－利培酮、奮乃靜、舒必利、氟哌啶醇 過度鎮(zhèn)靜可導(dǎo)致社交退縮 劉鐵榜， 2023 32 安全性－抗膽堿能作用 典型與非典型藥物 重度 氯氮平 中度 氯丙嗪、甲硫達嗪 輕度 再普樂、奎硫平 幾無 利培酮、舒必利、奮乃靜、氟哌啶醇 劉鐵榜， 2023 33 安全性－－癲病發(fā)作 典型與非典型藥物 ? 氯氮平 300mg/日 1％ 300～ 600mg/日 % 600mg/日 % ? 再普樂、利培酮、舍廷多與安慰劑相似 Casey, 1997 34 安全性－－低血壓 典型與非典型藥物 氯氮平、氯丙嗪、甲硫達嗪、泰爾登 最易發(fā)生 系 α1受體阻滯作用 Casey, 1997 35 安全性－－高催乳素血癥 重度 舒必利 中度 利培酮、氯丙嗪 輕度 氟哌啶醇、奮乃靜 幾無 氯氮平、再普樂 漏斗結(jié)節(jié)系統(tǒng) D2受體阻滯 36 安全性－－高催乳素癥 －性功能障礙 性欲減退、勃起障礙、性高潮障礙、 陽痿。 可改善選擇性注意、操作性記憶和運動功能。 阻斷中腦－皮質(zhì)通路 5－ HT2A受體，增進前額皮質(zhì) D1受體功能。 阻斷黑質(zhì)－紋狀體通路 D2受體，抑制運動功 能，損害認知。 影響生活質(zhì)量的認知功能損害主要是記憶、注意和執(zhí)行功能損害。 ? 中度損害 延遲性記憶、瞬時記憶廣度、工作記憶、 注意力分散、視覺運動技巧。 ? 改變社會對精神分裂癥的態(tài)度。 ? 減少精神分裂癥衰退 ? 促進病人重返社會，縮短住院時間 ? 院外維持治療，實現(xiàn)社區(qū)康復(fù)，促進社區(qū)精神醫(yī)學(xué)發(fā)展?？咕癫∷幬镏委熯M展 北京回龍觀醫(yī)院 吉中孚 1 精神分裂癥藥物治療 ? 30年代 ? 胰島素休克療法 （ Sakel,1933） ? 藥物痙攣療法（卡地阿唑） （ Meduna,1935） 2 精神分裂癥藥物治療 ? 50年代 ? 氯丙嗪治療 （ Delay 與 Deniker,1952） 開創(chuàng)精神分裂癥藥物治療的新紀元 ? 利血平治療 （ Kline,1952） 3 精神分裂癥藥物治療 ? 60年代 ? 吩噻嗪類藥物 （二甲胺類、哌嗪類、哌啶類） ? 硫雜蒽類藥物 ? 丁酰苯類藥物 ? 苯甲酰胺類藥物 ? 長效制劑 4 典型抗精神病藥物－實踐貢獻 ? 有效地控制急性癥狀，大約 60－ 70％有效。 ? 減少精神分裂癥復(fù)發(fā)／惡化。 ? 改變?？漆t(yī)院管理，為開放管理提供方便。 5 典型抗精神病藥物－理論貢獻 ? 精神分裂癥發(fā)病機制的生物胺學(xué)說 ? 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的研究 ? 精神藥理學(xué)的創(chuàng)立與發(fā)展 6 典型抗精神病藥物－局限性 ? 對癥治療 ? 有 30－ 40％病人療效不佳 ? 對陰性、認知、情感癥狀效果差 ? 副反應(yīng)多、少數(shù)嚴重致命 ? 應(yīng)用不方便 ? 依從性差 7 經(jīng)典抗精神病藥的局限性及其后果 遲發(fā)性 對陰性癥狀 運動障礙， EPS 無效 依從性差 社會心理／職業(yè)干預(yù) 收效不大 急性精神病性發(fā)作 無法在社交 及職業(yè)活動中 有效發(fā)揮功能 再次入院 8 多受體時代 (第二代、非典型、新型 ) MultiActing Receptor Targeted Agents (MARTAs) 多受體作用： 奧氮平 Olanzapine (MARTs) 氯氮平 Clozapine 奎硫平 Quetiapine 澤旦平 Zotepine 5HTDA拮抗：利培酮 Risperidone (SDAs) 齊哌西酮 Ziprasidone 舍廷多 Sertindole 選擇性 D2/D3拮抗：阿未舒必利 Amisulpride 9 多受體時代 (MARTAs) ? 提高療效，作用譜廣 ? 安全性高，副反應(yīng)少 ? 有助于病人康復(fù)，回歸社會 ? 有助于提高病人生活質(zhì)量 ? 適于長期應(yīng)用，鞏固療效，預(yù)防復(fù)發(fā) ? 提高病人依從性 ? 符合衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)原則 10 多受體時代 (MARTAs) 用于急性期治療 ? 控制陽性與陰性癥狀 ? 改善認知功能 ? 減少復(fù)發(fā) /住院 ? 減少自殺 /抑郁癥狀 ? 減少錐體外系副反應(yīng) ? 提高生活質(zhì)量 /功能發(fā)揮 11 抗精神病藥受體阻滯作用與臨床效應(yīng)（一） 受體 治療作用 副作用 D1 抑制 TD － D2 抗陽性癥狀、止吐 EPS、泌乳 D4 抗陽性癥狀 － ?1 鎮(zhèn)靜 低血壓、性障礙 ?2 抗抑郁 性功能障礙 12 抗精神病藥受體阻滯作用與效應(yīng)（二） 受體 治療作用 副作用 5HT1a 抗抑郁 抗焦慮 － 5HT1b 鎮(zhèn)靜 抗躁狂 － 5HT2 抗陰性癥狀 抗ＥＰＳ 體重增加（５ＨＴ２ｃ） 5HT3 改善認知 抑制嘔吐 － H1 鎮(zhèn)靜 抗焦慮 過度鎮(zhèn)靜 體重增加 M1 抗ＥＰＳ 植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 13 多巴胺假說 ? 原發(fā)性前額葉 DA功能降低 —— 引起陰性癥狀 ? 繼發(fā)性皮質(zhì)下 DA系統(tǒng)脫抑制、 DA功能亢進 —— 引起陽性癥狀 ? 阻斷 DA的藥物對精神分裂癥有治療作用，典型抗精神病藥主要阻斷 DA ? 典型抗精神病藥對陰性癥狀不如陽性癥狀有效 14 多巴胺通路 15 多巴胺通路與典型抗精神病藥 ? 黑質(zhì)紋狀體通路 —— EPS ? 中腦邊緣通路 —— 抗精神病作用 ? 中腦皮質(zhì)通路 —— 復(fù)雜的作用 （陰性癥狀） ? 結(jié)節(jié)漏斗通路 —— 催乳