【正文】 of New Drugs ? 新藥 ? 新藥研發(fā)過(guò)程 ? 新藥研發(fā)涉及學(xué)科 ? 新藥研發(fā)特點(diǎn) ? 藥物分子設(shè)計(jì) Molecular Drug Design ? 概念及內(nèi)容 ? 先導(dǎo)化合物 Lead Compound New Drugs ? 新藥系指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法） ? 新化學(xué)實(shí)體 NCE new chemical entities ? 首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu) 新藥研發(fā)過(guò)程 制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得 潛在 NCE 臨床前研究，獲得 IND（ investigational new drug） ? 西藥臨床前 22項(xiàng)（新藥證書(shū)， 25項(xiàng)） ? 中藥臨床前 19項(xiàng)（新藥證書(shū)， 22項(xiàng)） 新藥研發(fā)過(guò)程 臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得 NDA（ new drug approval） ? Phase I: 20－ 30例健康受試者 ? Phase II: 不少于 100例典型患者 ? Phase III: 不少于 300例患者 上市后研究，臨床藥理 一類(lèi)試生產(chǎn)期， Phase IV: 2023例 新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個(gè)學(xué)科 ? 分子生物學(xué) ? 分子藥理學(xué) ? 生物信息學(xué) ? 藥物化學(xué) ? 計(jì)算機(jī)科學(xué) ? 藥物分析化學(xué) ? 藥理學(xué) ? 毒理學(xué) ? 藥劑學(xué) ? 制藥工藝學(xué) 發(fā)現(xiàn) I 期 II 期 III 期 IV 期 政府審批 臨床前 研究 臨床實(shí)驗(yàn) 平均約 15年 Atorvastatin Simvastatin Lansoprazole Erythropoietin Olanzapine Erythropoietin Sertraline Celecoxib Gabapentin Esomeprazole 新藥研發(fā)特點(diǎn) ? 投資高 ? 周期長(zhǎng) ? 風(fēng)險(xiǎn)高 ? 利潤(rùn)高 ? 競(jìng)爭(zhēng)激烈 Introduction ? 新藥研發(fā) RD of New Drugs ? 新藥 ? 新藥研發(fā)過(guò)程 ? 新藥研發(fā)涉及學(xué)科 ? 新藥研發(fā)特點(diǎn) ? 藥物分子設(shè)計(jì) Molecular Drug Design ? 概念及內(nèi)容 ? 先導(dǎo)化合物 Lead Compound 藥物作用的三個(gè)重要相 給藥劑量 劑型崩解藥物溶出 可被吸收的藥物 藥物利用度 吸收、分布、代謝、排泄 可產(chǎn)生作用的藥物 生物利用度 藥物與靶點(diǎn)相互作用 效應(yīng) 藥劑相 藥代動(dòng)力相 藥效相 Molecular drug design ? 藥物的基本屬性（ 安全性、有效性、穩(wěn)定性、可控性 ），在一定意義上，由藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)所決定 ? 藥物分子設(shè)計(jì)是實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制的主要途徑和手段 ? 通過(guò)科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實(shí)體的分子操作。 ? 應(yīng)與 hit 相區(qū)別 Lead pounds ? A lead is a representative of a pound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokiics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. 藥物分子設(shè)計(jì)的策略基礎(chǔ) ? 分子的多樣性、互補(bǔ)性和相似性構(gòu)成了設(shè)計(jì)方法的策略基礎(chǔ) ? 分子的 多樣性（ diversity） 是先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ) ? 分子的 互補(bǔ)性（ plementarity） 是分子識(shí)別和受體 配體結(jié)合的基礎(chǔ)和推動(dòng)力 ? 分子的 相似性（ similarity） 在不同的層次上有不同的含義 先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn) 先導(dǎo)物優(yōu)化 互補(bǔ)性 相似性 多樣性 包容性 反相似性 不相似性 Lead discovery ? 分子的多樣性 ? 天然生物活性物質(zhì) ? 組合化學(xué) ? 組合生物合成和組合生物催化 ? 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 ? 虛擬篩選 ? 分子的互補(bǔ)性 ? 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的藥物分子設(shè)計(jì) ? 反義寡核苷酸 Lead discovery and optimization ? 分子的相似性 ? 基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計(jì) ? 過(guò)渡態(tài)類(lèi)似物 ? 肽模擬物 ? 生物電子等排置換 ? 類(lèi)似物變換 ? 藥物合成的中間體 ? 基于代謝轉(zhuǎn)化 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 天然生物活性物質(zhì)來(lái)源廣泛 ? 植物 ? 動(dòng)物 ? 微生物 ? 海洋生物 ? 礦物 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 天然生物活性物質(zhì)的特點(diǎn) ? 新穎的結(jié)構(gòu)類(lèi)型（分子多樣性） ? 獨(dú)特的藥理活性 ? 資源有限及地域性差異 ? 有效成分含量很低 ? 大多數(shù)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，作用強(qiáng)度不同 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 青蒿素 青蒿素 Artemisinin 黃花蒿 Artemisia annula 蒿甲醚 Artemether OOOOOOOOOO C H 3生物利用度較低 復(fù)發(fā)率高 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 喜樹(shù)堿 羥基喜樹(shù)堿 Hydroxycamptothecin 喜樹(shù) Camptotheca acuminata 拓?fù)涮婵? Topotecan NNOOOO HH ONNOOOO HH ON ( C H 3 ) 2水溶性較差，毒性大 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 紫杉醇 紫杉醇 Taxol 紅豆杉 Taxus 紫杉特爾 Taxotere OA c OH OO C O C 6 H 5O HOA c OOOHNO HOOA c OH OO C O C 6 H 5O HOH OOOHNO HOO 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 局麻藥 可卡因 Cocaine 南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam 普魯卡因 Procaine NOOOOHH 2 NOON 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 抗生素類(lèi) 天然抗生素 微生物培養(yǎng)液 半合成抗生素 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 他汀類(lèi)降脂藥 美伐他汀 Mevastatin 洛伐他汀 Lovastatin 辛伐他汀 Simvastatin 普伐他汀 Pravastatin 桔青霉菌等 Penicillium citrinum 氟伐他汀 Fluvastatin O HC O O HH OHR 3OOOH OOR 2R 1H OC O O HO HFN 天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物 ? 動(dòng)物毒素 ? 蛇毒 Bungarotoxin， N2受體拮抗劑 ?肌松藥 ? 蛇毒 Batroxobin，溶血栓酶 ?抗栓藥 ? 魚(yú)毒 Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑 ?心血管藥物 ? 蜂毒 Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開(kāi)放劑 ?心血管藥物 組合化學(xué) Combinatorial chemistry ? 同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫(kù) ? 以代數(shù)級(jí)數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫(kù)容量則以幾何級(jí)數(shù)增加 ? 與高通量篩選（ highthroughput screening, HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度 組合合成 Combinatorial synthesis ? 平行合成和混分合成 ? 固相合成和液相合成 ? 小分子組合合成 ? 計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫(kù)合成 ? 八學(xué)期選修課“組合化學(xué)與新藥研究” 組合生物合成 Combinatorial biosynthesis ? 基本原理 基因變異（混合、匹配、交換、突變等） 基因克隆 多種變異的酶系 多種非天然的天然物質(zhì) 聚酮合酶催化合成紅霉素 K S A T K R A C P K S A T K R A C P T E K S A T A C P K S A T D H E R K R A C PA T A C P K S A T K R A C P K S A T K R A C PSOSOH OSOH OH OSOH OH OOSOH OOH OSOH OH OH OOSOH OH OOH OH O1 31 31 31 31 31 31 31 39999991555功 能 單 元 1功 能 單 元 2功 能 單 元 3功 能 單 元 4功 能 單 元 5功 能 單 元 6D E B S 1D E B S 2 D E B S 3紅 霉 素 A6 D e o x y e r y t h r o n o l i d e BOOC H3H ON ( C H3)2O HH3COOC H3H3CH3COC H3OOC H3C H3O HO C H3C H3O HH OH3CO HH3COOC H3H3CH3COC H3O HO HC H3H OH3C91 361 291 25563 組合生物催化 Combinatorial biocatalysis ? 基本原理 變異酶系或微生物酶系 催化小分子化合物轉(zhuǎn)化 多種人工的天然化合物 巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫(kù) OOO HH OC H3OO HO HO HOOOO HH OC H3OO HO HO HOO HOOO HH OC H3OO HO HO HOC lOO HO HO HH OOOOO HH OC H3OO HO HO脂 肪 酶酰 化糖 苷 化糖 苷 酶氧 化鹵 過(guò) 氧 化 酶氯 代首 輪 衍 生 物 2 0 個(gè)酰 化 ：酯 ， 酰 胺碳 酸 酯氨 甲 酸 酯糖 苷 化 ：糖 苷氨 基 糖 苷糖 酸 苷氧 化 還 原 ：羥 基 化氧 化脫 甲 基 化鹵 化 ：氯 代溴 代碘 代第 二 輪 衍 生 物 共 6 0 0 個(gè)巖 白 菜 內(nèi) 酯OOO HH OC H3OO C O R1O C O R2O C O R3O 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生的先導(dǎo)物 ? ?作用與 ?作用的分離 H OH O C HO HC H2N H RRHC H3C H2C H3C H ( C H3)2C ( C H3)2C H2P h? ? r e c e p t o r a c t i v i t y ? ? r e c e p t o r a c t i v i t y1 0 02 0 06 00 . 2 51 0 01 0 0 02 0 0 04 0 0 06 5 0 0 0? ? b l o c k i n g 異丙嗪的鎮(zhèn)靜作用 NSC H2C H ( C H3) N+( C H3)3NSC H2C H2C H2N ( C H3)2C lNSC H2C H ( C H3) N ( C H3)2