【正文】 阿托品的結構改造及抗膽堿藥的構效關系 O C C HN C H3OC H2O H( C H2) nN X CR1R2R3阿 托 品M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結 構? 在 M膽堿受體乙?；Y合位點周圍是一個疏水區(qū)，拮抗劑上與此相應的 R1,R2部分的較大基團通過范德華力與 M受體結合（與激動劑比較多出部分結合，還包括季銨等結合部位的結合），阻礙乙酰膽堿與受體結合。樟柳堿雖有氧橋，但莨菪酸 α位有羥基，中樞作用低于阿托品。 生物堿類 M受體拮抗劑的脂溶性與中樞作用的關系 ? 東莨菪堿 6， 7位有氧橋，脂溶性大，中樞作用最強，用作鎮(zhèn)靜藥，對呼吸中樞有興奮作用。 B rNROO HO其他生物堿 H B r 3 H2O氫 溴 酸 東 莨 菪 堿 甲 溴 東 莨 菪 堿B rB r氧 托 溴 銨B r丁 溴 東 莨 菪 堿NONONONOOO HOOO HOOO HOOO HOH B rH B r氫 溴 酸 樟 柳 堿 氫 溴 酸 山 莨 菪 堿NOOO HOH OOO HONH O氫溴酸山莨菪堿 anisodamine hydrobromide H B rOO HONH O結構特點和作用特點 ? 比阿托品多了 6β羥基，活性較阿托品稍低，天然品稱“ 6541”，為左旋體，人工合成品稱“ 6542”，為消旋體。阿托品的中樞作用（對呼吸中樞的興奮作用）被視為毒副作用，為了減少這一毒副作用將阿托品進行季銨化，因難以通過血腦屏障，不能進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。植物中的莨菪堿為左旋體，經(jīng)氯仿回流等方法消旋后成為本品。 H O O HOO HO H 2 O2 O 2+ 2 C O 2 + H 2 O阿托品的制備 ? 阿托品可經(jīng)植物提取和全合成法制備。 Vitali反應 (初顯深紫色，然后轉暗紅，最后顏色消失 ) H O O HOH N O 3H O O HOO 2 N N O 2N O 2H O O HOO 2 N N O 2NH OOK O HC 2 H 5 O HH O O KOO 2 N N O 2NK OOK O H硝 化阿托品的理化性質 2 ? 4. 與硫酸及重鉻酸鉀加熱時，水解的莨菪酸被氧化生成的苯甲酸有苦杏仁味。 一、茄科生物堿類 M膽堿受體拮抗劑 ? 硫酸阿托品 atropine sulfate 2H2S O4 H 2 ON C H3OO HO莨菪醇衍生物 NH莨 菪 醇 與 苯 乙 酸 衍 生 物 形成 的 酯 具 有 抗 膽 堿 作 用 莨 菪 堿托 派 可 卡 因莨 菪 醇 與 苯 甲 酸 衍 生 物形 成 的 酯 具 有 局 麻 作 用脫 烷 司 瓊莨 菪 醇 與 吲 哚 甲 酸 成 酯 為 5 H T3受 體 拮 抗 劑 ， 化 療 與 放 療 止 吐OO HOOOOON C H3N C H3N C H3阿托品的理化性質 1 結構中具有第三胺為中等程度的堿，與強酸形成穩(wěn)定的鹽。臨床上用于治療平滑肌痙攣所致的內臟絞痛、消化性潰瘍、散瞳等。非經(jīng)典的 AChEI 如他可林、多萘培齊、加蘭他敏、雷沃斯的明等，由于結構中沒有季銨離子，易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，用作抗老年癡呆的治療。 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥 ? 對 AChE具有更高的親和力，但藥物本身不是AChE催化反應的底物，只是在一段時間內占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解，屬可逆性膽堿酯酶抑制劑。由于氮上孤對電子的給電子作用，使 (B)的水解速度很慢，需要幾分鐘，而乙?；傅乃庵恍鑾资撩?。 ? 在相當長的時間內造成 AChE的全部抑制，使體內乙酰膽堿濃度長時間異常增高，引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導致死亡，稱不可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，如有機磷毒劑，包括殺蟲劑和戰(zhàn)爭毒劑。 ? 氨基甲酰化和磷?；傻孽ケ纫宜狨シ€(wěn)定，則AChE將較長處于非活化的?；癄顟B(tài)。大劑量時可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚等，可用阿托品對抗。 ? 非經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑 對 AChE具有更高的親和力但藥物本身不是 AChE催化反應的底物，只是在一段時間內占據(jù)了酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。如呫諾美林，結構中沒有季銨，易通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。由于 M1膽堿受體的激動對學習和記憶非常重要，刺激不足會導致認知減退。 臨床作用 ? 主要用于手術后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。 S型異構體的活性大大高于其 R型異構體?？诜行АＴ隗w內可被乙酰膽堿酯酶水解，血中穩(wěn)定，毒性低，副作用少。但選擇性差，兼有 M樣和 N樣作用，因此毒副作用大，僅限于青光眼的治療。第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物 peripheral nervous system drugs ? 擬膽堿藥 ? 抗膽堿藥 ? 擬腎上腺素藥 ? 組織胺 H1受體拮抗劑 ? 局部麻醉藥 第一節(jié) 擬膽堿藥 cholinergic drugs ? 分為膽堿受體激動劑和膽堿酯酶抑制劑 ? 一、膽堿受體激動劑 ? M膽堿受體 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上的膽堿受體對毒蕈堿較為敏感，這部分受體稱為毒蕈堿型受體（ M膽堿受體） ? N膽堿受體 神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上的膽堿受體對尼古丁比較敏感，這些受體稱為煙堿型膽堿受體（ N膽堿受體） 乙酰膽堿的生物合成途徑 H O O HN H 2O絲 氨 酸 脫 羧 酶 O HN H 2膽 堿 甲 基 轉 移 酶H ON 膽 堿 乙 酰 基 轉 移 酶ONO常見的膽堿受體激動劑 NNNO N H2OC lNO N H2OC lONNON OOOH ON尼 古 丁卡 巴 膽 堿 氯 貝 膽 堿毛 果 蕓 香 堿 醋 克 利 定 毒 蕈 堿氯貝膽堿 bethanechol chloride NO N H2OC lNO C H3OC lb e t h a n e c h o l c h l o r i d ea c e t y l c h o l i n e乙酰膽堿的構效關系 ONO甲 基 被 乙 基 或 苯基 取 代 活 性 降 低以 2 個 碳 原 子長 度 為 最 好? 位 甲 基 取 代 N 樣 作用 大 為 減 弱 M 樣 作用 與 乙 酰 膽 堿 相 當阻 止 水 解N 上 以 甲 基 取 代 最 好 ， 以 氫 或較 大 基 團 如 乙 基 取 代 活 性 降 低 ，若 3 個 乙 基 則 為 抗 膽 堿 活 性? － 位 甲 基 取 代 可 阻 止 膽 堿 酯酶 的 水 解 作 用 延 長 作 用 時 間 ，且 N 樣 作 用 大 于 M 樣 作 用帶 正 電 荷 的 氮 為 活 性 必 需 ，若 以 A s ( C H3) S ( C H3)2或 S e ( C H3)2取 代 活 性 下 降乙酰膽堿結構剖析 NO C H3OC l? 季 銨 基 亞 乙 基 橋 乙 酰 氧 基?亞乙基橋的修飾 ? 5原子規(guī)則： ? NCCOCCH NO C H 3OC l氯 醋 甲 膽 堿結構和作用特點 ? β位甲基取代，對 M膽堿受體有較高選擇性，其 S構型對膽堿受體的親和力比 R構型大 20倍，主要用于防治心動過速，但非首選。 乙酰氧基的改造 NO N H 2OC lc a r b a c h o l結構和作用特點 ? 以氨甲?；婕柞；?，酯鍵不易水解，可以口服，作用強而持久。 季銨基的結構改造 ? 帶正電荷的 N是活性必需部分 ? N上甲基取代最好（位阻小，堿性強） ? 一個乙基取代活性降低 ? 三個乙基取代為抗膽堿活性 氯貝膽堿的合成 C HC H 3C l C H 2 O H C O C l 2C lO C lON H 3 , E t O HC lO N H 2ON ( C H 3 ) 3NO N H 2OC l穩(wěn)定性 ? 氨基的給電子作用和 β甲基的空間位阻作用，酯鍵不易水解，水溶液 120℃ 消毒20min不會發(fā)生變色或失效。作用時間較長（約 5h）。 結構和作用特點 ? 以氨甲?；婕柞；?， β位甲基取代，對 M膽堿受體有較高選擇性同時酯鍵不易水解，可以口服。為三個結構部分的最佳組合。 Alzheimer disease治療藥物的開發(fā) ? 大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，結果使 M1膽堿受體處于刺激不足的狀態(tài)。因此選擇性中樞擬膽堿藥目前被認為是較有前途的抗老年癡呆藥物的主要類型之一。 NNSNO呫 諾 美 林 X a n o m e l i n e二、乙酰膽堿酯酶抑制劑 AChE inhibitors ? 經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑 抑制乙酰膽堿酯酶對乙酰膽堿的水解作用，進而使乙酰膽堿在突觸的濃度升高，增強并延長乙酰膽堿的作用 。 N OONB r溴新斯的明 neostigmine bromide 治療作用 ? 同擬膽堿藥，用于重癥肌無力和手術后腹氣脹及尿潴留。 溴新斯的明的來源 N OONONOHN N氨 甲 酸 酯 芳 環(huán) 季 銨 堿新 斯 的 明毒 扁 豆 堿溴新斯的明的類似物 NO NO NO NOB rB r溴 吡 斯 的 明芐 吡 溴 胺乙酰膽堿與乙酰膽堿酯酶活性部位結合示意圖 O NNHH i sOG l uONOS e r OHd d膽堿酯酶水解乙酰膽堿的反應過程 A C h E S e r O H + NOONOH OO S e r A C h EANO H OOS e r A C