【正文】 區(qū)是否設置水池和地漏；10更衣室和物料緩沖間是否設連鎖裝置或報警裝置；1除菌過濾器是否使用2只過濾器串聯(lián)。精制、干燥、包裝工序的潔凈級別是否符合要求；一些特殊品種是否分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設備進行生產；使用有機溶劑或產生有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時是否考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域是否保持相對負壓，回風不循環(huán)使用：原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防止倒灌的措施。除塵裝置的設計應綜合考慮氣流方向和壓差的要求，應通過適當措施避免局部除塵裝置運行時破壞潔凈室壓差系統(tǒng)和氣流方向，甚至造成潔凈室對外部環(huán)境形成相對負壓的情況。特殊情況下，如果有必要采用其他的氣流方向組織原則，應有科學合理的解釋和證明。原料藥企業(yè)空調凈化系統(tǒng)氣流方向設計的基本原則是防止有暴露操作功能間的粉塵等污染物擴散到其他區(qū)域，交叉污染其他功能間，一般情況下潔凈走廊應該是最干凈（壓強最高）的區(qū)域，能有效控制功能間產生的交叉污染風險?？照{凈化系統(tǒng)有些企業(yè)對空調凈化系統(tǒng)氣流方向的設計原則有一些誤解，例如將潔凈走廊的壓差設計得比功能間都要低，希望所有功能間（不論是否生產同一品種）產生的粉塵等污染物都跑到潔凈走廊里去，然后經排風直接排掉（或者更糟糕的是經回風循環(huán)到空調系統(tǒng)中去）。去離子水的生產工藝一般能對水中的離子進行有效控制。如果飲用水尚不能滿足原料藥非精制階段的工藝要求，而需要更高的化學和/或微生物學水質指標時，應制定合適的理化特性、微生物總數(shù)、有害生物和/或內毒素質量標準。水系統(tǒng)水的適宜性取決于原料藥的生產階段、原料藥相關制劑的作用途徑（如注射、口服、外用等）和原料藥的性質。水系統(tǒng)在中國，非無菌原料藥的非精制階段生產用水應至少符合中國飲用水的國家標準GB57492006《生活飲用水衛(wèi)生標準》，精制工藝用水應至少符合純化水的質量標準。與無菌制劑生產相比，無菌原料藥的生產過程中有更多的暴露環(huán)節(jié)，無菌風險更大。原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防止倒灌的措施。廠房與設施易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規(guī)定。原料藥的預定用途。防護級別；識別關鍵工藝步驟，關鍵操作單元和關鍵工藝參數(shù)；對工藝的理解；原料藥的預定用途；對于生產非腸道注射用非無菌原料藥的生產環(huán)境考慮與制劑生產環(huán)境相一致。化工生產區(qū)一般不考慮潔凈問題，在設計上一般主要考慮的是化工生產安全問題。為了避免混淆和交叉污染，廠房和設施應該具有足夠的空間以有序布置設備和擺放物料。生產原料藥和中間體的廠房和設施的選址、設計和施工應該便于適合一定類型和階段生產清潔、維護保養(yǎng)和操作。每次進入無菌區(qū)域是否有新的無菌服，無菌服是否密封，是否有標識標明有效期；無菌操作區(qū)關鍵設備表面微生物污染情況，人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動態(tài)微生物監(jiān)控，并應納入批檔案，作為評估產品無菌狀態(tài)的重要依據(jù)；無菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方法和周期，清潔劑和消毒劑是否經除菌過濾；所用清潔工具是否經清潔滅菌后傳入無菌操作區(qū)，使用后是否立即傳出無菌操作區(qū)，在無菌操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。機構人員與衛(wèi)生的檢查檢查員一般會看重檢查：微生物檢驗和無菌檢驗人員的學歷、資歷和實踐經驗是否足夠。無菌原料藥生產人員應接受微生物知識和無菌知識的培訓。但原料藥生產與制劑生產有很大不同，對人員的要求也有所不同。要基于對原料藥生產工藝的良好理解，了解影響原料藥質量的關鍵步驟和關鍵參數(shù)，學會應運風險分析的方法來客觀地評價原料藥的生產設施、設備、工藝和生產質量管理是否適于原料藥的質量控制，確保原料藥的質量、安全性和有效性。一般來講，在制劑生產過程中，物料很少有化學結構的變化，但在原料藥生產過程中，物料的化學結構變化是經常發(fā)生的。一般來講，原料藥的生產工藝中都有精制這個過程，該過程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜質。隨著科技的發(fā)展，自動化生產設施設備和在線監(jiān)測系統(tǒng)越來越多地應用于原料藥的生產，但由于認知的限制，有些化學反應和生物反應的機理尚沒有徹底搞清。如半合成抗生素、甾體激素等。多數(shù)的抗生素都是來源于發(fā)酵過程，例如青霉素、鏈霉素等。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提取的軟骨素。大多數(shù)的原料藥是合成得到的，如磺胺嘧啶。注射用原料藥不一定是無菌原料藥。質量標準中列有無菌檢查項目的原料藥稱為無菌原料藥。原料藥的生產質量管理和檢查翁 吉 安概述原料藥是指用于制劑生產的活性物質，是加工成制劑的主要成份，一般由化學合成、DNA重組技術、發(fā)酵、酶反應或從天然物質提取而成。它有非無菌原料藥和無菌原料藥之分。無菌原料藥和注射用原料藥無菌原料藥常用于注射劑，通常可直接分裝成注射劑。原料藥的生產過程包括下面幾種類型：化學合成。提取。發(fā)酵。上述工藝組合。原料藥與制劑的區(qū)別相對于藥物制劑而言，原料藥的生產過程有其自身的特點，原料藥的生產往往包含復雜的化學變化和生物變化過程，具有較為復雜的中間控制過程，生產過程中往往會產生副產物，從而通常需要有純化過程，不同品種的生產設備與操作工藝大為不同，同一反應設備常用于不同的反應。原料藥與制劑的區(qū)別原料藥的工藝復雜、多樣，一些工藝過程很長，如甾體激素，一些則比較短，如提取。原料藥的生產過程是基于一個個的化學單元反應，以及一個個的單元化工操作進行的。原料藥質量的關鍵因素影響原料藥質量、安全性和有效性的關鍵因素有原料藥的雜質水平（相關物質、殘留有機溶劑、無機雜質）、相關理化性質（晶形、粒度等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污染。機構、人員與衛(wèi)生基本要求與制劑相同。從事原料藥生產的人員應接受原料要生產特定操作的有關知識培訓，主要是指專業(yè)的化工知識和安全環(huán)保知識。特殊崗位人員，必須強制性地取得監(jiān)管部門頒布的特殊培訓上崗證方可上崗（如生產安全監(jiān)管部門）。無菌操作人員是否理解無菌區(qū)域和潔凈級別的區(qū)別，是否進行了足夠的無菌和微生物專業(yè)知識的培訓。廠房與設施原料藥廠房的總體布局要求考慮環(huán)保、安全和防止交叉污染的目的。設施的設計應該最大限度低減少潛在的交叉污染。廠房與設施原料藥生產的廠房基本上可以分三個部分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔助區(qū)域。原料藥精干包區(qū)域要符合一定的潔凈級別的要求。廠房與設施在設計、建造、升級改造和運行時應考慮下列要求：廠房設施的用途；原料藥的特征研究；潛在的污染；GMP適用于原料藥生產的起始點；廠房與設施對一些特殊品種如青霉素類、強致敏性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、有毒、有害的藥物應分別在獨立廠房或獨立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設備進行生產。使用有機溶劑或在生產中產生大量有害氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保凈化的同時要考慮防爆、防毒的有效措施，這種情況下，這些區(qū)域應保持相對負壓，回風不易循環(huán)