【正文】 第四章 結(jié) 論 19參考文獻(xiàn) 20致 謝 22I大連民族學(xué)院2013屆應(yīng)用化學(xué)專(zhuān)業(yè)本科畢業(yè)論文第一章 文獻(xiàn)綜述在姜科、天南星科中的一些植物的根莖中提取出了姜黃素這種化學(xué)成分，從姜黃中提取得到黃色物質(zhì)姜黃素，味道稍苦，難溶于水。姜黃素［Curcumin，Cur，1,7二( 4羥基3甲氧基)苯基1,6庚二烯3,5二酮，是其主要有效成分[1]。姜黃素雖然具有生物利用率低、穩(wěn)定性和水溶性差等缺點(diǎn)，但是由于它的低毒性和相對(duì)很安全的優(yōu)點(diǎn)而被作為藥物應(yīng)用。姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)很對(duì)稱(chēng)，它含有一個(gè)活潑的亞甲基、兩個(gè)酚羥基和兩個(gè)不飽和羰基，正是由于這些基團(tuán)的存在，才得以與生物大分子結(jié)合。張榮凱等[6] 對(duì)姜黃素的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行了總結(jié)，其生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)得到進(jìn)一步的證實(shí)。他們所做的這些研究為設(shè)計(jì)具有更好生物活性的姜黃素類(lèi)似物和研發(fā)具有臨床價(jià)值的藥物奠定了良好的基礎(chǔ)。特別是對(duì)其生物活性的研究。姜黃素因其抗癌譜廣、不良1應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，已經(jīng)被美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所列為第3代腫瘤化學(xué)預(yù)防藥物[8]。目前，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者都深入研究了姜黃素的抗腫瘤機(jī)制。陳朝暉[10]等研究了姜黃素對(duì)人前列腺的作用，得出人前列腺癌細(xì)胞株P(guān)C3可以被其誘導(dǎo)而死亡。最重要的是，姜黃素應(yīng)用于抗腫瘤時(shí)不良反應(yīng)極小，在姜黃素抗胰腺癌的二期臨床試驗(yàn)中，胰腺癌患者服用姜黃素8 g/day，連續(xù)服用8周后也未發(fā)現(xiàn)有相關(guān)姜黃素不良反應(yīng)的發(fā)生，甚至某些病人連續(xù)服用姜黃素l6周也無(wú)相關(guān)的不良反應(yīng)[12]。雖然姜黃素具有良好的抗腫瘤作用，但是由于姜黃素的水溶性差、生物利用度低、見(jiàn)光易分解等缺點(diǎn)，限制了姜黃素在臨床上的應(yīng)用，如果能夠改善姜黃素的這些缺點(diǎn)，將會(huì)極大促進(jìn)姜黃素的應(yīng)用范圍，促進(jìn)姜黃素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，為腫瘤的成功治愈做出巨大貢獻(xiàn)。姜黃素對(duì)血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)新生大鼠心肌細(xì)胞肥大具有較好的保護(hù)作用，其防止心肌細(xì)胞肥大的機(jī)制可能與抑制Ca2+/CaN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)[13]。姜黃素除了擁有抗腫瘤、抗病毒等生物活性外，還具有抗氧化、抗衰老、抗菌、抗纖維化等功效。此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠抑制HIV1整合酶的活性，從而達(dá)到防治艾滋病的效果，且其不良反應(yīng)小、價(jià)廉、藥源廣、服用方便，具有很好的臨床應(yīng)用前景[14]。國(guó)內(nèi)外研究者在這方面3進(jìn)行了深入的研究，為姜黃素藥效的提高奠定了良好的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。黃淑芳等[16]以姜黃素和查耳酮為原料，利用藥效團(tuán)和骨架遷越原理，設(shè)計(jì)并合成一系列具有新結(jié)構(gòu)骨架的含堿基的姜黃素類(lèi)似物，并檢測(cè)了其在體外對(duì)人肺癌細(xì)胞和胃癌細(xì)胞的誘導(dǎo)作用，得出該衍生物的活性明顯優(yōu)于姜黃素。因此，對(duì)姜黃素結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾的目的之一是延長(zhǎng)它的半衰期，提高生物利用度，改善吸收。，提高穩(wěn)定性姜黃素結(jié)構(gòu)修飾的主要目的是改善姜黃素在水溶液以及在胃液和腸液中的溶解度，提高姜黃素的穩(wěn)定性。利用姜黃素含有的酚羥基通過(guò)共價(jià)鍵或者其他的方式與某些基團(tuán)結(jié)合，是提高姜黃素水溶性有效的途徑。韓剛等[1822]用聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮等制備了一系列的姜黃素類(lèi)似物，這些物質(zhì)均能顯著提高姜黃素的水溶性，在人工胃液和人工腸液中，這些化合物最大可使姜黃素的溶解度提高100倍以上，而且這些化合物在一定程度上也提高了姜黃素結(jié)構(gòu)的水溶性性和利用率。查閱有關(guān)姜黃素衍生物的合成許多文獻(xiàn)后，本文著重介紹了單羰基姜黃素衍生物的合成方法。反應(yīng)完后，向反應(yīng)液中加入倍體積水，靜置，過(guò)濾分離析出的沉淀，用乙醇水混合溶液洗滌，真空干燥后，用硅膠柱層析純化(石油醚乙酸乙酯混合溶劑洗脫)得到AA2和A3純品。反應(yīng)完后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH值，并且加入倍體積水，靜置，析出沉淀，過(guò)濾，用乙醇水混合溶液洗滌，真空干燥后，用硅膠柱層析純化(石油醚乙酸乙酯的混合溶劑洗脫)得到A4和A5的純品。反應(yīng)完后，加入倍體積水，一定溫度下，靜置，析出黃色沉淀，過(guò)濾，沉淀用乙醇水混合溶液洗滌，真空干燥后，得到B1的純品。雖然，大量實(shí)驗(yàn)研究表明已經(jīng)合成許多種姜黃素衍生物，但是，對(duì)姜黃素氨基酸的衍生物合成有限。 姜黃素衍生物應(yīng)用姜黃素具有抗炎、抗氧化和抗癌等廣泛的藥理作用，同時(shí)副作用很小[24]。姜黃素存在水溶性差、結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、選擇性較低、生物利用度低和藥效不持久等缺點(diǎn)，因此為克服這些缺點(diǎn)，要以其為先導(dǎo)物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾合成大量的具有很好生物活性的姜黃素衍生物。3 姜黃素衍生物抗腫瘤作用惡性腫瘤是人類(lèi)面臨的疾病之一，也是醫(yī)學(xué)面臨的難題。近年來(lái)，植物化學(xué)和藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素具有抗腫瘤和抗血管生成等作用，其抗腫瘤作用包括對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的體外生長(zhǎng)抑制和誘導(dǎo)凋亡以及在體內(nèi)抑制腫瘤發(fā)生的能力[ 25]。目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)以保留其藥物安全性、增加水溶性和抗腫瘤活性為目的的姜黃素類(lèi)似物做了大量研究。Venkateswarlu等[26]對(duì)姜黃素苯環(huán)上酚羥基數(shù)量和分布的構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究，設(shè)計(jì)合成了20個(gè)多羥基姜黃素類(lèi)似物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其中的化學(xué)物11117和19在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出較強(qiáng)的降低Daltons淋巴腹水瘤細(xì)胞發(fā)生率的能力。這些研究表明，一部分姜黃素類(lèi)似物的抗腫瘤活性與姜黃素的相當(dāng)甚至比姜黃素的更強(qiáng)。Masudal[30]對(duì)姜黃素的抗氧化機(jī)制進(jìn)行了研究，重大發(fā)現(xiàn)是姜黃素通過(guò)氧化反應(yīng)后會(huì)生成諸多產(chǎn)物，如阿魏酸、香蘭醛和姜黃素二聚體，研究結(jié)果表明，正式這些二聚體的存在，才使自由基得以清除，從而達(dá)到抗氧化的目的。邱彬等[32]人合成了姜黃素釕配合并對(duì)其抗氧活性進(jìn)行研究，活性篩選結(jié)果表明，配合物對(duì)自由基清除活性好于姜黃素。 姜黃素衍生物殺蟲(chóng)作用周莉等[33]對(duì)具有農(nóng)藥活性的姜黃素類(lèi)似物進(jìn)行了歸納，Chowdhury合成了一系列姜黃素類(lèi)似物2a～2d()，對(duì)其進(jìn)行了抗黃瓜花葉病毒的活性測(cè)定，結(jié)果表明，目標(biāo)化合物在500 g/ ％，對(duì)紅椿若蟲(chóng)和沙漠蝗蟲(chóng)有一定的致死作用。結(jié)果表明，目標(biāo)化合物對(duì)朱砂葉螨、腐食酪螨、柑橘全爪螨有一定的抑制活性。 化合物2結(jié)構(gòu)式 化合物3結(jié)構(gòu)式 姜黃素衍生物其它作用姜黃素除具有抗腫瘤、抗氧化等作用外，還有抗炎、多某些酶的抑制作用等。杜志云、馬林等人合成了一系列姜黃素類(lèi)似物，研究了其對(duì)牛血清白蛋白非酶糖基化的抑制活性，結(jié)果表明，帶酚羥基的姜黃素類(lèi)似物均表現(xiàn)出一定的非酶糖基化的抑制活性。姜黃素的羰基可以與伯胺類(lèi)化合物進(jìn)行親核加成反應(yīng)形成希夫堿。因此，姜黃素與某些氨基酸化合物縮合形成的希夫堿及其金屬螯合物有可能兼具上述特性，其研究頗受重視。隨著科學(xué)的發(fā)展和社會(huì)的進(jìn)步，姜黃素衍生物的研究領(lǐng)域?qū)⒏訉拸V。 實(shí)驗(yàn)試劑及藥品試驗(yàn)藥品 等級(jí) 產(chǎn)地甘氨酸鈉 AR 上海晶純?cè)噭┯邢薰綝L丙氨酸 AR 上海晶純?cè)噭┯邢薰綝L半胱氨酸 AR 上海市國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司DL甲硫氨酸 AR 上海市國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司無(wú)水乙醇