吡唑并嘧啶衍生物的合成與應(yīng)用-展示頁(yè)
2025-04-13 23:17本頁(yè)面
【正文】 ，消炎，治療心血管疾病的功能。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，人們生活水平的不斷提高，人們對(duì)藥物的要求也越來(lái)越高。而自從含吡唑環(huán)的退熱藥安替吡林發(fā)現(xiàn)后，化學(xué)家紛紛投入對(duì)吡唑類化合物的研究，從而開發(fā)出了一系列含吡唑環(huán)的藥物。（2）作為脂氧化酶抑制劑[56]，用于消炎藥、止痛藥等Huang報(bào)道，5芳基吡唑啉酮及1芳基吡唑類化合物可以作為脂氧化酶抑制劑(oxygenase enzymes inhibitors），例如12，可用作消炎藥、止痛藥和退熱劑。心肌撕裂素活化酶蛋白激酶(MAPK）是生物體內(nèi)重要的信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)之一，參與傳導(dǎo)生長(zhǎng)、發(fā)育、分裂、分化、死亡等多種細(xì)胞過(guò)程。Nobuyoshi報(bào)道了幾種可以用來(lái)作為MAPK抑制劑的含吡唑環(huán)的化合物，可應(yīng)用于治療炎癥、慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等疾病中有療效；（4）環(huán)氧合酶抑制劑，是一些炎癥的有效療物[89]。近年來(lái)，歐美等國(guó)家的科研人員對(duì)COX2作了大量研究，特別是對(duì)COX2與腫瘤關(guān)系的研究尤為深入，并且發(fā)現(xiàn)了非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)與腫瘤的關(guān)系，它們一致認(rèn)為，NSAIDs降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率，很可能與該藥對(duì)COX2的抑制作用有關(guān)，但確切的機(jī)制仍不清楚。近年來(lái)又發(fā)現(xiàn)一種新型非甾體抗炎藥(NSAID)，即Celecoxib，其結(jié)構(gòu)如13，化學(xué)名為4[5(4甲基苯基)3(三氟甲基)1H吡唑1基]苯磺酰胺（SC58635），該藥能選擇性抑制脂肪酸環(huán)氧合酶2(COX2)，具有抗炎作用強(qiáng)，無(wú)胃腸道潰瘍、出血等副作用，可作為風(fēng)濕性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及骨關(guān)節(jié)炎的有效治療藥物。在農(nóng)藥方面的應(yīng)用尤其熱門，進(jìn)幾十年來(lái)，大量文獻(xiàn)報(bào)道了這方面的研究成果，綜合起來(lái)看，主要是在殺蟲、殺菌、除草、調(diào)節(jié)植物生長(zhǎng)四個(gè)方面，并不斷有吡唑類農(nóng)藥產(chǎn)品問(wèn)世[10]。1987年，日本武田化學(xué)公司開發(fā)的吡唑硫磷15，是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有胃殺和觸殺功能，可殺死多種蠅蟲。 吡唑環(huán)上連有磺?；蛘唠寤拇蠖嘤谐莨δ?，取代芳基吡唑化合物[14]、4酰胺基吡唑衍生物[15]、吡唑酰胺類衍生物[16]、吡唑基吡唑衍生物[17]、1芳基吡唑衍生物[18]等都有除草性能。尤其對(duì)各種化合物中不同取代基所具有的不同活性和藥性的研究為我們合成新型的多取代吡唑雜環(huán)提供了有力依據(jù)。后一類是人們研究的重點(diǎn)，據(jù)可考文獻(xiàn)報(bào)道，大致有類：（1）1，3二酮與取代肼或水合肼反應(yīng)[19]；Scheme 11（2）a腈基b乙氧基丙烯酸酯與取代肼或水和合肼反應(yīng)[20]；Scheme 12(3)1,1二腈基乙烯與芳基肼反應(yīng)合成吡唑衍生物[21]；Scheme 13由上可見，吡唑化合物一般是采用取代芳基肼發(fā)生親電取代合成的。這類化合物已商品化, 它們具有很高的殺菌及除草活性。4氨基吡唑并[3，4d]嘧啶（簡(jiǎn)稱APP），其結(jié)構(gòu)與腺嘌呤非常相似，是人們開發(fā)研究的人們物質(zhì)，因?yàn)樗哂羞@良好的生物活性潛能。比如，PP2（其結(jié)構(gòu)式如下）是一個(gè)公認(rèn)的抑制癌細(xì)胞增殖的陽(yáng)性藥，其中化合物110是良好的lck抑制劑[22]，這也可以用于腫瘤的治療。當(dāng)然它也可以由其它物質(zhì)轉(zhuǎn)化而來(lái)[24]。但是該反應(yīng)溫度高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，在工業(yè)應(yīng)用方面就受到了局限。論文就這個(gè)問(wèn)題作了一些研究，發(fā)現(xiàn)POCl3能降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間。Scheme 14許多吡唑并嘧啶衍生物具有很好的醫(yī)藥農(nóng)藥活性，但由于它發(fā)展的時(shí)間還不時(shí)很長(zhǎng)，商業(yè)化的吡唑并嘧啶化合物還不多，因?yàn)樵擃惢衔锖铣陕肪€比較長(zhǎng)、產(chǎn)率比較低、原料比較昂貴等等因素造成，同時(shí)，合成路線尚不成熟，適用性不太廣泛，這就限制了這些有著良好生物活性化合物的應(yīng)用。二 實(shí)驗(yàn)部分：表21 實(shí)驗(yàn)試劑Experimental Reagents (Table 21)名 稱型 號(hào)廠 家2,6二氯4三氟甲基苯胺乙氧基亞甲基丙二腈對(duì)硝基苯胺鄰氯苯胺對(duì)氯苯胺對(duì)甲基苯胺對(duì)甲氧基苯胺苯胺氯化亞錫乙酸乙酯甲酸甲酰胺冰醋酸石油醚工業(yè)純工業(yè)純化學(xué)純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純分析純上海試劑三廠國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司 Matthey Company上海亭新化工試劑廠中國(guó)醫(yī)藥（集團(tuán)）上?；瘜W(xué)試劑公司 Matthey Company上海宜山冶煉廠無(wú)錫市佳妮化工有限公司中國(guó)上海試劑總廠中國(guó)上海試劑總廠中國(guó)上海試劑總廠無(wú)錫市佳妮化工有限公司續(xù)表21名 稱規(guī) 格廠 家NaNO2濃HCl濃硫酸無(wú)水MgSO4K2CO3柱層析硅膠分析純分析純分析純分析純分析純300400目江中星化工試劑有限公司衢州巨化試劑有限公司衢州巨化試劑有限公司海試四赫維化工有限公司宜興市第二化學(xué)試劑廠煙臺(tái)市牟平區(qū)康必諾化學(xué)試劑廠表22 實(shí)驗(yàn)儀器Experimental Equipments (Table 22) 名 稱型 號(hào)廠 家電子天平傅立葉變換紅外光譜儀三用紫外分析儀旋片式真空泵旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀循環(huán)水式真空泵數(shù)顯磁力攪拌器數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀核磁共振儀00000249EQUINOX 55WP95199078700R200SHZP(Ⅲ)852WRS1AAVANCE300賽多利斯科學(xué)儀器北京有限公司德國(guó)Bruker公司（KBr壓片）溫州奧利生物醫(yī)學(xué)儀器廠上海海洲微型電機(jī)總廠瑞士BUCHI公司鞏義市予華儀器有限公司上海司樂(lè)儀器有限公司北京泰克儀器有限公司德國(guó)Bruker公司 N芳基4氰基5氨基吡唑的合成原理[26]。 pCl(1b)。 pMe(1d)。 pH(1f)。Scheme 2[R= 2,6Cl24CF3(1a)。 pNO2(1c)。 pOMe(1e)。 oCl(1g)] N芳基4氰基5氨基吡唑的全合成以1(2，6二氯4三氟甲基)苯基4氰基5氨基吡唑（1a）的合成為例1．重氮鹽的制備取50 ml的兩口燒瓶， g( mmol)亞硝酸鈉，加入5 ml濃硫酸（ ml冰醋酸稀釋），此過(guò)程在冰水浴（5oC左右)下攪拌幾分鐘至亞硝酸鈉大部分溶解。然后將胺溶液滴入上述溶液中，溫度保持在2532oC。2．重氮鹽的還原另備100ml兩口瓶， g SnCl2溶解后慢慢滴入上一步的重氮液中，溫度控制在15oC左右，發(fā)現(xiàn)有白色固體生成，加畢，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)1小時(shí)。3．吡唑化合物的合成在上述反應(yīng)體系中加入10ml乙醇
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