【正文】 合 5%氫氧化鈉 1 2 2 . 6 2 4 01 5 1 . 1 6? ?氫 氧 化 鈉 理 論 投 料 量 = 3 2 . 4 5 K g 34. 60 33. 45 5 Kg? ? ?共 剩 余 氫 氧 化 鈉 量 合 5%氫氧化鈉 氯 化 鈉 產(chǎn) 量 430 000 4313 .3 180 0? ??= 44 .56 Kg 1. 精制過程物料衡算 精制時用 8倍量的 95%乙醇加熱回流使全溶，反應完成 后，釜內(nèi)物料總量為 ~ 8 ~ +++= 95%乙醇用量為 *8= 六、 反應器的工藝計算 由該反應的類型可知，在生產(chǎn)中的操作方式屬于間歇式操作。 3) 在裝有球形冷凝管的 500ml圓底燒瓶中加入粗品及 8倍量的 95%乙醇，加熱回流使全溶，稍冷，加入適量活性炭，連續(xù)加熱回流 20分鐘，趁熱過濾，濾液放置，緩緩冷至 10℃ 以下 （冷卻 1min） ，析出結(jié)晶，抽濾，用少量無水乙醇洗滌，抽干，得白色結(jié)晶，測熔點 （ 175~ 177℃ ） 。 加入 5% 相轉(zhuǎn)移催化劑 PEG1000,滴加上步制得乙酰水楊酰氯 , 維持 pH 值為 9 ~10, 20~ 25℃ 攪拌反應 h。 四、 工藝流程及工藝流程圖 (一 ) 工藝流程： 實驗部分（小試） 1) 在裝有攪拌器、回流冷凝管、溫度計的 100mL三頸瓶中 , 加入乙酰水楊酸 9 g, 在 0~ 5℃ 下滴加氯化亞砜 5mL和 DMF 5mL, 緩緩加熱至 70, 反應 , 減壓除去過量的氯化亞砜 , 冷卻 ,得淡黃色的乙酰水楊酰氯。 綜上所述 ,生產(chǎn) 貝諾酯較理想的反應條件是 ,在合成阿斯匹林酰氯時以 DMF 作催化劑 ,在30 ℃溫度下制得阿斯匹林酰氯。另外考查了苯、甲 苯、石油醚等溶劑的影響 ,在苯 水及甲苯 水反應介質(zhì)中 ,貝諾酯的收率差別不大 ,均較高。 溶劑對貝諾酯收率的影響 在合成貝諾酯時 ,考查了不同的溶劑對貝諾酯收率的影響。且酰氯的顏色深 ,產(chǎn)品的質(zhì)量較差。 催化劑對制備酰氯的影響 在制備阿斯匹林酰氯時 ,考查了催化劑 DMF對產(chǎn)物收率的影響。 NaOH 溶液濃度對貝諾酯收率的影響 NaOH 溶液的濃度對貝諾酯的收率有較大影響 ,這是因為濃 NaOH 溶液易使阿斯匹林酰氯水解和產(chǎn)品中的酯基水解。 在合成貝諾酯的反應中 ,低溫對 貝諾酯的合成有利 ,而高溫條件下 ,阿斯匹林酰氯易水解 ,造成貝諾酯的收率降低。 注：氯化時氯化亞砜兼做溶劑 , 應過量并注意回收。得到質(zhì)量和收率都很高的~ 4 ~ 貝諾酯。 該路線具有以下優(yōu)點 : 在制備中間體乙酰水楊酰氯時 , 加入 DMF后 , 可明顯降低酰氯的反應溫度 ,且產(chǎn) 品純度高。綜合以上優(yōu)勢 , 選擇路線 二做為貝諾酯的最終合成路線。 b) 、 合成路線二 此路線 在制備乙酰水楊酰氯時 , 加入催化劑 DMF后 , 可明顯降低酰氯的反應溫度 , 且所得酰氯質(zhì)量好 。 若溫度過高 , 在生成酰氯時易發(fā)生酯基的水解 , 使生成的酰氯純度不高 , 從而影響下一步酯化產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。貝諾酷屬非鑿體類藥物 , 長期使用無成癮性和 依賴性 , 可用作治療腎絞痛的首選藥物。 脂溶性好 , 口服易被小腸吸收 ,一般 02 m in 可見效。臨床上主要用于治療風濕及類風濕性關節(jié)炎骨關節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等。 本品既有阿司匹林的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，又保持了撲熱息痛的解熱作用。因阻止了疼痛介質(zhì)前列腺素的形成 , 可降低腎血流量和尿量 ,降低了腎盂輸尿管內(nèi)壓 , 使腎絞痛得以緩解或消失。腎臟、 輸尿管內(nèi)因結(jié)石或血塊移動等原因 , 可致腎絞痛 , 且疼痛劇烈并易反復發(fā)作貝諾醋系由阿司匹林與對乙酞氨基酚兩者羚基化合而成。 ~ 2 ~ 產(chǎn)品的應用 本品利用阿司匹林、撲熱息痛經(jīng)化學法拼合制備而成。水楊酸的 T1/22～ 3小時，對乙酰氨基酚 T1/21～ 4小時。原形藥的 T1/2約為 l小時。 急性毒性試驗結(jié)果：大鼠經(jīng)口 LD50 為 10000mg/Kg，腹腔注射 LD50 為 1830mg/Kg；小鼠經(jīng)口 LD50 為 2020mg/Kg，腹腔注射 LD50 為 1255mg/Kg。屬非甾體類抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥，具解熱、鎮(zhèn)痛及抗炎作用，其作用機制基本同阿司匹林及對乙酰氨基酚主要通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛抗炎和解熱作用。本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，無味；在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶，在水中不溶；本品的熔點為 177 ～ 181 ℃ 。~ 1 ~ 一、 生產(chǎn)任務 說明 ：貝諾酯生產(chǎn)工藝設計 ； ：年產(chǎn) 430 噸，純度 99%的 貝諾酯（撲炎痛） 。 二、 產(chǎn)品 簡介 及 應用 產(chǎn)品 簡介 貝諾酯，又名撲炎痛、苯樂萊、解熱安 ，化學名 :2 乙酰氧基苯甲酸對乙酰氨基苯酯 ,結(jié)構(gòu)式為： 分子式： C17H15NO5， 分子量： ， 是一種很好的非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥 ，環(huán)氧酶抑制劑。 【藥理毒理】 本品為對乙 酰氨基酚與阿司匹林的酯化物。作用時間較阿司匹林及對乙酰氨基酚長。 【藥代動力學】 口服后以原形吸收，吸收后很快代謝成為水楊酸和對乙酰氨基酚。進一步在肝中代謝，主要以水楊酸 及對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物自尿中排出，極小量從糞便排出。 【適應癥】用于感冒引起的鼻塞流涕、頭痛、發(fā)熱、關節(jié)痛。 該藥通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)加氧酶的抑制 , 減少前列腺素伊 G)合成 , 并直接作用于受體部位 因阻止了疼痛介質(zhì)前列腺素的形成 , 可降低腎血流量和尿量 , 降低了腎孟輸尿管內(nèi)壓 , 使腎絞痛得以緩解或消失 .此外 ,該藥尚有抑制抗原 )抗體形成 , 抑制組織胺、緩激肽等形成 , 降低炎癥組織中血管通透性 , 消除水腫等一系列抗炎作用 ,故療效顯著。 該藥通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)環(huán)加氧酶的抑制 , 減少前列腺素 (PG )合成 , 并直接作用于受體部位。此外 , 該藥尚有抑制抗原 一一抗體形成 , 抑制組織