【正文】 ％） 力平脂（非諾貝特）氯貝丁酯 卡馬西平（酰胺咪嗪） 丙戊酸納 排毒養(yǎng)顏膠囊 及洛伐他汀等 10：抗糖尿病類 4（ ％） 6：性激素類 11(%) 達美康 優(yōu)降糖 降糖靈（苯乙雙胍） 口服避孕藥 黃體酮 康力龍 11：抗生素類 3（ ％） 司坦唑醇） 甲基睪丸酮 氯霉素 羅紅霉素 酮康唑 三、藥物性肝損害的分型 20世紀(jì) 70年代已認(rèn)識到藥物可誘導(dǎo)與自身免疫性肝炎（ AIH）極為相仿的肝損傷，現(xiàn)已知大多數(shù)藥物性慢性肝炎與 AIH相關(guān)，故不明原因的慢性肝炎應(yīng)考慮到藥物誘導(dǎo)的 AIH，病人所服用的任何藥物均應(yīng)懷疑。線粒體基質(zhì)富含MnSOD（超氧岐化酶），使 O2 轉(zhuǎn)化為 H2O2 。很多藥物代謝中間體屬活性氧范疇。 (三 ) 藥物性肝損害的氧應(yīng)激機制 ? 活性氧體系（ reactive oxygen species, ROS)就是各種活性分子狀態(tài)氧（含氧的單電子還原物 ,氧自由基）及其他自由基總稱。 （二）藥物性肝損害的免疫機制 與藥物的直接毒性肝損害相比，過敏反應(yīng)，即免 疫機制介導(dǎo)的肝損害有以下特點： ? 不可預(yù)測性； ? 僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象； ? 與用藥劑量和療程無關(guān)； ? 在實驗動物模型上常無法復(fù)制； ? 具有免疫異常的指征； ? 可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。 ? 曲格列酮肝損中， CYP2C19*2等位基因變異占 46%。 ? 美國同期約 50萬人接受該藥治療，同樣受到 FDA高度關(guān)注。 ? 產(chǎn)生了 P450 中間代謝物與多種蛋白質(zhì)和 DNA組成的復(fù)合物的抗體。 ? CYP450 酶激活產(chǎn)生的親電子和自由基代謝物。由于遺 傳多態(tài)性的存在 ,在不同的種族人群中分別表現(xiàn)出 對藥物代謝的各種表型 ,即 : ? 超快代謝 ultra rapid metabolizer, UM ? 強 (快 )代謝 extensive metabolizer,EM ? 中間代謝 intermediate metabolizer, IM ? 弱 (慢 )代謝 poor metabolizer, PM ? CYP遺傳缺損表型為弱代謝型 (PM)者，即使用常規(guī)劑量藥物也會出現(xiàn)副作用， ? 與強代謝型（ EM）相比較，弱代謝型的藥時曲線下面積 *可升高 10～ 100倍。 ? 近年來 ,由于對新藥的篩選越來越嚴(yán)格、對藥物不良反應(yīng)的監(jiān)測更加嚴(yán)密 ,臨床上直接肝細(xì)胞毒性藥物引起的肝病比例下降。由于肝臟的 CYP活性為其他臟器的數(shù)十倍，藥物有害反應(yīng)最易發(fā)生在 CYP的重要酶系而導(dǎo)致藥物性肝病。在肝細(xì)胞中，由小管膜上的運載體（如 MDR2）完成。繼而這些極性的代謝產(chǎn)物通過膽汁 ( nm)或尿液 ( nm)排出。水解反應(yīng)將脂類及酰胺類分解為開放的極性基團。 ? 這些藥物前體被激活后多數(shù)毒性下降 ， 但也有活化后代謝產(chǎn)物毒性增加 ， 如這些活化中間體過度生成 ， 與細(xì)胞成分結(jié)合后可引起臟器損傷 。 ? 普通藥理學(xué)將有活性的藥物降低活性或使其完全失活的代謝過程稱為解毒 (detoxication)和滅活(inactivation)。藥物性肝病發(fā)病機制及診治 福建省立醫(yī)院 內(nèi)科 陳登登 藥物性肝病 drug－ induced liver damage， DILD 進入 21世紀(jì) ， 供人類應(yīng)用的藥品和保健品已 達 3萬種以上 ， 加上食品添加劑和環(huán)境污染物質(zhì) ， 人類正暴露于 6萬種以上化學(xué)物質(zhì)的威脅中 。 這些外因性化學(xué)物質(zhì) ， 多在肝臟各種酶的作 用下轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄詮姷奈镔|(zhì)由腎或膽管系統(tǒng)排出 。 ? 但機體內(nèi)藥物經(jīng)代謝反應(yīng)不僅限于失活 ， 很多藥物在機體內(nèi)首先進行代謝性活化 (metabolic activation)反應(yīng) 。 一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化 ? 第一相 氧化還原反應(yīng) 機體向母藥加入極性基團 (eg, OH, COOH, NH2, SH2)，使藥物極性增強，或使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基團。 ? 第二相 氧化、還原和水解產(chǎn)物與內(nèi)源性物質(zhì)如葡萄糖醛酸，硫酸和谷胱甘肽等配對結(jié)合，使親脂性化合物更具極性。 ? 第三相 藥物從細(xì)胞內(nèi)主動轉(zhuǎn)運。 上述藥物代謝反應(yīng)與眾多酶系相關(guān)，細(xì)胞色素 P450(cytochrome P450， 以下稱 CYP)的氧化反應(yīng)極為活躍，幾乎能代謝所有脂溶性藥物，但同時也會產(chǎn)生有毒性的活性代謝中間產(chǎn)物。 二、藥物性肝損害機制 ? 藥物性肝病可區(qū)分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性兩種 ,前者主要是藥物的直接毒性作用所致。 大多數(shù)藥物性肝損害系不可預(yù)測性 ,其發(fā)生 機制又可以分為 : ? 代謝異常 —— 代謝特異質(zhì) (metabolic idiosyncrasy) ? 過敏反應(yīng) —— 過敏特異體質(zhì) (hypersensitive idiosyncrasy) 越來越多的證據(jù)表明，特異體質(zhì)與個體的細(xì)胞色 素 P450（ CYP450）遺傳多態(tài)性密切相關(guān)。 *(AUC藥量 時間 /容積， mg?h?L1) （一）與細(xì)胞色素 P450系統(tǒng)相關(guān)的藥物性肝損害機制 ? 正常情況下經(jīng)過 CYP450酶催化后失活的那些藥物，由于種種原因?qū)е?CYP450酶活性降低或消失，那么未經(jīng)代謝的原藥勢必在體內(nèi)過量蓄積形成中毒，藥物本身對CYP450 酶的抑制是產(chǎn)生這類中毒的最常見因素。這類物質(zhì)對細(xì)胞膜和其他細(xì)胞組份有化學(xué)毒性。 以胰島素增敏劑噻唑烷酮 (thiazolidone) 類的曲 格列酮 (trogitazone,美國商品名為 Rezulin)為 例： ? 在日本自 1997年 3月上市至同年 12月 ,約有 15萬 2糖尿病人接受治療，其間包括肝功衰竭致死在內(nèi)的肝損害病例不斷發(fā)生，引起日本國內(nèi)緊急安全通報。 ? 2022年 3 月該藥被禁用，至此，日本國內(nèi)用藥者已多達 19萬人，因肝損害入院治療 153例，死亡 8例。 ? 最近發(fā)現(xiàn)這些患者谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 (GST)亦存在遺傳多態(tài)性 , GSTT1和 GSTM1兩基因缺陷與 ALT和 AST升高密切相關(guān)。 以下幾點支持藥物性肝損害與免疫介導(dǎo)有關(guān)： ? 使用過某種藥物后 ,出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)； ? 血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體； ? 肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。因此， ROS為原子核外層電子軌道有單個不配對電子的原子團和分子的總稱。 ? 線粒體電子傳遞系高效率產(chǎn)生 ATP，也產(chǎn)生少量O2，使其膜處于氧應(yīng)激狀態(tài)。H2O2由谷胱甘肽過氧化物酶還原為水而解毒，H2O2蓄積，生成高活性的 ?OH，誘發(fā)細(xì)胞傷害。慢性藥物性肝炎分類應(yīng)充分考慮其與 AIH的相似性特點，因此參照了 AIH的一些相關(guān)特點和標(biāo)準(zhǔn)分為四型。此病亦稱為藥物誘導(dǎo)的自身免疫肝炎 1型（ DrAIH1）。 ? 高球蛋白血癥是該型的重要生