【正文】 SBL β內(nèi)酰胺酶 (質(zhì)粒 ) (染色體 ) (質(zhì)粒 ) (染色體或質(zhì)粒 ) Amp C M?L OXA 絲氨酸酶 金屬酶 A類酶 C類酶 D類酶 B類酶 Extendedspectrum ?lactamase metallo ?lactamase ? 底物譜 ? 青霉素酶：青霉素類 ? 頭孢菌素酶 ?廣譜酶：包括 上述抗菌藥， 第一和第二頭孢菌素 ?超廣譜酶：包括 上述抗菌藥、 第三和第四代頭孢菌素 ?AmpC酶：包括 上述抗菌藥、頭霉素類 ? 碳青霉烯酶：包括 上述抗菌藥、碳青霉烯類 ?絲氨酸碳青霉烯酶 ?金屬碳青霉烯酶 ? 遺傳學(xué)基礎(chǔ) ? 質(zhì)粒酶、染色體酶 ? 可誘導(dǎo)性 ? 體質(zhì)酶（固有的）、誘導(dǎo)酶 重要 β內(nèi)酰胺酶及其底物譜 ESBLs的分類 目前已超過 200種 187 7100449304080120160200T EM SH V C T XM OXA PER VEBData from Lahey Clinic 我國已報道的 TEM 型和 SHV型 ESBLs SHV酶 城市 TEM酶 城市 SHV2 浙江 TEM1 河南 SHV 5 浙江、四川 TEM10 安徽 SHV10 四川、 TEM19 四川 SHV12 安徽、北京、廣州、河南、 上海、武漢、浙江、 TEM28 四川 TEM29 四川 SHV18 上海 TEM105 浙江 SHV28 深圳、浙江 TEM116 廣州 SHV56 安徽、北京、廣州、湖南、 昆明、上海、四川、浙江 TEM128 浙江 TEM144 福州 SHV59 安徽、廣州、湖南、昆明、深圳 SHV71 廣州 SHV89 廣州 CTXM型 ESBL全球流行圖 質(zhì)粒介導(dǎo)的頭孢菌素酶 ACT1,DHA1,CMY (北京 ) DHA1,CIT,ACT1 (上海 ) DHA1(浙江 ) DHA1,ACT1 (廣州 ) 我國已報道的 KPC型碳青酶烯酶 發(fā)現(xiàn) 酶型 菌種 質(zhì)粒 株數(shù) 地區(qū) 作者 發(fā)表的雜志和年份 2022. 9 KPC2 肺炎克雷伯菌 60kb 1 浙江 張幸國 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志 2022. 7 KPC2 弗勞地檸檬酸 60kb 1 浙江 張 嶸 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志 2022. 8 KPC2 粘質(zhì)沙雷菌 60kb 1 浙江 張 嶸 中華微生物和免疫學(xué)雜志 2022. 1 KPC2 粘質(zhì)沙雷菌 / 6 山東 常 霞 醫(yī)學(xué)檢驗與臨床 2022. 4 KPC2 肺炎克雷伯菌 / 5 上海 沈繼錄 中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志 KPC2 弗勞地檸檬酸 / 11 KPC2 粘質(zhì)沙雷菌 / 1 2022. 5 KPC2 肺炎克雷伯菌 56kb 12 江蘇 蒯守剛 臨床檢驗醫(yī)學(xué) 2022. 9 KPC2 肺炎克雷伯菌 60kb 10 浙江 馮雅君 浙江醫(yī)學(xué) 2022年 KPC2 腸桿菌科細菌 / 30 北京 楊啟文 AAC 2022年 KPC2 肺炎克雷伯菌 / 109 上海 陳淑丹 AAC 2022年 KPC3 大腸埃希菌 / 3 上海 蔣曉飛 EJCMID 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的 KPC型碳青霉烯酶（ 20種） Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) KPC型 年份 國家 細菌 KPC型 年份 國家 細菌 KPC1 1996 美國 肺炎克雷伯菌 KPC3 2022 美國 陰溝腸桿菌 KPC2 1998 美國 肺炎克雷伯菌 KPC4 2022 蘇格蘭 腸桿菌屬 KPC2 1998 美國 腸炎沙門菌 KPC5 2022 波多黎各 肺炎克雷伯菌 2022 中國 肺炎克雷伯菌 KPC6 2022 波多黎各 肺炎克雷伯菌 2022 法國 肺炎克雷伯菌 KPC7 2022 美國 肺炎克雷伯菌 2022 哥倫比亞 肺炎克雷伯菌 KPC8 2022 波多黎各 肺炎克雷伯菌 2022 以色列 大腸埃希菌 KPC9 2022 以色列 大腸埃希菌 2022 哥倫比亞 銅綠假單胞菌 KPC10 2022 波多黎各 鮑曼不動桿菌 2022 哥倫比亞 弗勞地檸檬酸桿菌 KPC11 2022 美國 肺炎克雷伯菌 VIM2 VIM3 VIM6 VIM7 VIM1 VIM4 VIM5 VIM9 VIM10 VIM8 P. aeruginosa USA P. aeruginosa Aciobacter spp. Enterobacteriaceae EUROPE FAR EAST SOUTH AMERICA P. aeruginosa TAIWAN P. aeruginosa Enterobacteriaceae GREECE, ITALY SWEDEN, POLAND Enterobacteriaceae P. aeruginosa TURKEY P. putida SINGAPORE P. aeruginosa SOUTH AMERICA P. aeruginosa UK P. aeruginosa ITALY VIM11a Acquired Metallo?Lactamases: VIMType Enzymes VIM11b P. aeruginosa Argentina VIM13 VIM12 Enterobacteriaceae Greece P. aeruginosa Spain 目前為止發(fā)現(xiàn) 41種 VIM型金屬酶 OXA型碳青霉烯酶 Paterson 2022。 ? 磺胺類藥物與 氨基苯甲酸 化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，當(dāng)磺胺類藥物濃度較高時，可深入細菌體內(nèi)競爭二氫葉酸合成酶，生成異常的核酸擬似物，使細菌不能生成菌體所必需核酸而死亡。 ? 喹諾酮類 ? 抑制細菌葉酸代謝等。 ? 多黏菌素 ? 與細菌核糖體或其反應(yīng)底物（如 tRNA、 mRNA）相互所用 ：抑制蛋白質(zhì)的合成，使細菌無法合成存活所必需的結(jié)構(gòu)蛋白和酶。臨床微生物學(xué)概論 (二 ) ─細菌的耐藥機制及其臨床意義 胡付品 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所 ? 抗菌藥物對細菌的作用機制 ? 細菌對抗菌藥物的耐藥機制 ? 細菌耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ) ? 主要細菌的耐藥性變遷及其防治 本課內(nèi)容 （一）抗菌藥物的作用機制 ? 阻礙細菌細胞壁合成 ：導(dǎo)致細菌在低滲透壓環(huán)境下膨脹破裂死亡，使細菌不能生長繁殖。 ? ?內(nèi)酰胺類、糖肽類 ? 與細菌細胞膜相互作用 ：增強細菌細胞膜的通透性、打開膜上的離子通道， 破壞其屏障作用， 讓細菌內(nèi)部的有用物質(zhì)漏出菌體或電解質(zhì)平衡失調(diào)而死。 ? 大環(huán)內(nèi)酯類、氨基糖苷類 ? 阻礙細菌 DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄 ：阻礙 DNA復(fù)制將導(dǎo)致細菌細胞分裂繁殖受阻，阻礙DNA轉(zhuǎn)錄成 mRNA則導(dǎo)致后續(xù)的 mRNA翻譯合成蛋白的過程受阻。 ? 磺胺類 DNA引導(dǎo)的 RNA多聚酶 鏈霉素 慶大霉素、妥布霉素（氨基糖苷類） 阿米卡星 蛋白合成（ tRNA） 莫匹羅星 DNA RNA 50 30 50 30 50 30 核糖體 THFA DHFA PABA DNA旋轉(zhuǎn)酶（解旋、螺旋） 喹諾酮類 利福平 蛋白合成 （ 50S抑制劑） 紅霉素 氯霉素 克林霉素 蛋白合成 （ 30S抑制劑） 細胞膜 多粘菌素 氯霉素 乙酰轉(zhuǎn)移酶 細胞壁合成 環(huán)絲氨酸 萬古霉素、替考拉寧 桿菌肽 青霉素類 頭孢菌素類 拉氧頭孢 碳青霉烯類 葉酸代謝 甲氧芐啶 磺胺類藥 周質(zhì)空間 β內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷類鈍化酶 四環(huán)素 大觀霉素 細菌模式圖 抗菌藥物作用機制 （二）細菌主要的耐藥機制 ? 滅活酶與鈍化酶的產(chǎn)生 ? 抗生素滲透屏障作用 ? 靶位結(jié)構(gòu)改變 ? 細菌代謝狀態(tài)或營養(yǎng)缺陷 ? 細菌菌膜形成 X 外排 滅活 滲透障礙 靶位改變 細菌耐藥的主要機制 滅活酶產(chǎn)生 抗生素靶位點改變 孔蛋白改變，細胞壁 /膜通透性改變 喹諾酮類藥物耐藥基因 β內(nèi)酰胺類藥物耐藥基因 多種 抗菌藥物 耐藥 主動外排 ↑ 抗菌藥物 D2孔 蛋白缺失 MexAMexBOprM Abs失活 胞 內(nèi) 周間隙 銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥機制 抗生素滲透屏障作用與外排泵 靶位結(jié)構(gòu)改變 藥物 細菌靶位 萬古霉素敏感腸球菌 萬古霉素耐藥腸球菌 ? 細菌利用酶系統(tǒng)，把對 氨基苯甲酸 合成葉酸，維持自身生長需要。 ? 對磺胺類藥物產(chǎn)生耐藥性的細菌，可通過調(diào)整代謝