【正文】 高，這種現(xiàn)象稱為藥物體內(nèi)蓄積。 ? 血 — 眼屏障 ，血 — 睪屏障等。 21 ? 胎盤屏障， 它阻止外源性化合物由母體進(jìn)入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育；大多數(shù)藥物透過胎盤屏障的機(jī)制為簡單擴(kuò)散，故脂溶性藥物易經(jīng)胎盤由母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對胎兒造成毒性。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密聯(lián)結(jié)，毛細(xì)血管被膠質(zhì)細(xì)胞包圍，腦細(xì)胞間液的低蛋白含量以及血管內(nèi)皮細(xì)胞含有的外排“泵”（轉(zhuǎn)運體）構(gòu)成了 BBB解剖學(xué)和生理學(xué)基礎(chǔ)。 20 （ 6）生理性屏障： ? 血腦屏障（ blood brain barrier， BBB） 特別重要其重要性在于保障血液和腦組織之間的正常代謝產(chǎn)物的交換，阻止非必須物質(zhì)進(jìn)入，從而維持腦的正常功能。 藥物發(fā)揮作用的部位，但多數(shù)是儲存現(xiàn)象： 脂溶性藥物在脂肪中儲存，地高辛有 50%以上在骨骼肌中儲存。 表 32 蛋白結(jié)合置換引起的不良反應(yīng) 置換藥物 被置換藥物 不良反應(yīng) 水楊酸、 保泰松 、羥保泰松 華法林，雙香豆素 出血 保泰松 甲苯磺丁脲 低血糖 依他尼酸 口服降糖藥 低血糖 水楊酸、磺胺 甲氨蝶呤 血細(xì)胞減少 19 （ 4）與組織細(xì)胞結(jié)合： 組織成分 有特殊的親和力 ，從而使藥物有選擇性分布。 18 ?抗炎藥 保太松與抗凝藥雙香豆素 同用時，前者由于對白蛋白有高度親和力而置換出雙香豆素，從而出現(xiàn)危及生命的出血不良反應(yīng)。 17 ? 早產(chǎn)兒細(xì)菌感染：青霉素 硫胺類聯(lián)合 → 高死亡率； 硫胺類置換出大量與清蛋白結(jié)合的膽紅素，致腦組織損傷，稱核黃疸。另外這種結(jié)合往往成為藥物 藥物相互作用以及藥物 內(nèi)源性化合物相互作用的基礎(chǔ)。這種結(jié)合使藥物不易透過血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過，但這種結(jié)合不影響藥物通過主動轉(zhuǎn)運機(jī)制消除的藥物的消除。從這個意義上講，藥物血漿蛋白結(jié)合將作為一個藥物儲存庫而對藥物作用和血藥濃度起到緩沖作用。 1．影響藥物分布的因素 14 （ 2） 體液 pH： 由于細(xì)胞內(nèi)液 pH（ ） 低于細(xì)胞外液 pH（ pH ） ， 有利于有機(jī)堿從細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)液 ， 而不利于有機(jī)弱酸從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運 ， 因而有機(jī)堿類藥物的表觀分布容積大 ， 作用強(qiáng)；有機(jī)弱酸類藥物表觀分布容積小 ，作用弱 。 這類藥物易產(chǎn)生過量中毒甚至死亡 ， 因此臨床應(yīng)用必須嚴(yán)加監(jiān)控 。 影響因素：器官血流量、組織親和力； 12 （一）分布容積 distribution volume 體內(nèi)毒物總量和血漿藥物濃度之比 ， Vd非體內(nèi)生理空間， 因此也叫表觀分布容積 (Apparent volume of distribution) )/()(LmgCmgAVd ?A：體內(nèi)藥物總量 C：平衡時血藥濃度 13 （ 1） 藥物的脂溶性： 通常脂溶性的藥物易于通過被動擴(kuò)散跨膜轉(zhuǎn)運 。因而這一過程與藥物的療效和毒性密切相關(guān)并受許多因素影響 。 11 吸收后藥物隨血流向組織器官的轉(zhuǎn)運過程稱為分布 。 ?來自工業(yè)和環(huán)境污染的外源性化學(xué)異物 （ xenobiotics）的透皮吸收具有毒理學(xué)意義。 呼吸道表面積100M2 ～ 200M2 ， 毛細(xì)血管網(wǎng)的總長度約 2022km 鼻 咽 支 氣 管 肺泡 毒物 快！ 氣體：非離子型 肺泡上皮薄 血流速度快 顆粒： 1 mM， 肺纖維化 10 3．透皮吸收 ?透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長時間。 ? 首關(guān)效應(yīng)是劑量依賴性的，具飽和性，因此，增加劑量是克服首關(guān)效應(yīng)的有效方法之一，但這僅適用于高治療指數(shù)的藥物，增加劑量常可導(dǎo)致毒性反應(yīng)的發(fā)生。 （一）吸收 （ absorption） 8 首關(guān)效應(yīng)（ firstpass effect） ? 指某些藥物口服后經(jīng)腸壁或肝臟代謝轉(zhuǎn)化使其進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)效應(yīng)，又稱體循環(huán)前消除 （ presystemic elimination）。 ? 影響消化道對毒物吸收速度的因素： （脂溶性、解離度）； ：運動增加，吸收減少。如安眠藥、有機(jī)磷等。 5 第 1節(jié) 藥物的體內(nèi)處置（ drug disposition） 毒物分子的跨膜轉(zhuǎn)運 Free Bound 組織器官 體循環(huán) 吸收 代謝 (生物轉(zhuǎn)化 ) 排泄 游離型 結(jié)合型 代謝物 分布 6 ? 藥物毒性作用的產(chǎn)生及強(qiáng)弱通常取決于藥物在靶器官或靶組織的濃度； ? 影響血液及組織濃度的因素： （ 1）吸收： （ 2）分布： （ 3）代謝：（生物轉(zhuǎn)化 )：不同濃度轉(zhuǎn)化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代謝產(chǎn)物； （ 4）排泄：排泄越快，靶器官的濃度越低，毒性作用弱。 4 藥物 機(jī)體 藥（毒）效動力學(xué)過程（活性、毒性） 藥（毒）代動力學(xué)過程（ ADME） 圖 31 藥物與機(jī)體相互作用的兩個基本過程 ? 藥物作用于機(jī)體引起機(jī)體生理生化功能改變從而產(chǎn)生藥效 /毒效，但當(dāng)藥物給予機(jī)體后，機(jī)體將反作用于藥物，表現(xiàn)為： 吸收（ absorption） 、 分布 (distribution)、代謝 (metabolism) 和 排泄 (excretion), 即所謂的 ADME，此稱藥物體內(nèi)處置（ drug disposition）或藥代動力學(xué) /毒代動力學(xué)過程（ pharmacokiic / toxicokiic events）（圖 31）。暴露量的關(guān)系 ? 根據(jù) ADME的變化預(yù)測不良反應(yīng)的發(fā)生 藥物毒代動力學(xué)研究的內(nèi)容： 研究產(chǎn)生 毒性作用劑量 （ 大于治療劑量 ） 的藥物 ， 在體內(nèi)吸收 、 分 布 、 代謝和排泄等過程隨時間的動態(tài)變化規(guī)律 ， 以更好地指導(dǎo)臨床 合理用藥 ， 增加動物實驗安全性評價結(jié)果外推的可靠性 。藥物毒理學(xué) 中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 第三章 藥物毒代動力學(xué) 蔡際群 教授 2 藥物毒代動力學(xué)的概念和由來 ? 吃了多少藥 amp。體內(nèi)有多少藥的關(guān)系即劑量 amp。 3 藥物毒代動力學(xué)概念 藥物毒代動力學(xué) （ drug toxicokiics） 是運用藥代動力學(xué) （ pharmacokiics， PK） 方法和原理 ，結(jié)合毒理學(xué)試驗 定量研究毒性劑量下 藥物體內(nèi) ADME的過程和特點 ， 探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展規(guī)律的科學(xué) 。 ? 本章將重點闡述藥物毒代動力學(xué)的基本概念及其研究內(nèi)容和要求，并闡述藥物的體內(nèi)處置和藥代動力學(xué)的基本原理。 一、藥物的吸收、分布、代謝和排泄 7 經(jīng)消化道吸收 ? 消化道是藥物和毒物吸收最重要的部位之一，治療服用、誤用或者自殺。 ? 動物試驗也大多采用經(jīng)口給藥途徑。 ：促進(jìn)排空，在十二指腸增加吸收。 ? 首關(guān)效應(yīng)解釋了某些藥物為什么不采用胃腸給藥，如治療心絞痛的硝酸甘油、抑制支氣管哮喘急性發(fā)作的異丙腎上腺素采用舌下給藥，從而避免了胃腸給藥吸收的首關(guān)效應(yīng)，又如臨床常用的抗心律失常藥利多卡因，鎮(zhèn)痛藥嗎啡均采用注射給藥而不采用口服給藥。 9 胃 腸 道 血 液 經(jīng)鼻黏膜和肺吸收 氣體 、 揮發(fā)性溶劑或 顆粒 可經(jīng)由肺部吸收 ， 如吸入給藥 (吸入麻醉 )、 噴霧給藥 (噴霧劑 )， 因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用 。 ?表皮最上層的角質(zhì)層構(gòu)成了藥物經(jīng)皮吸收的限制屏障，藥物通過角質(zhì)層的轉(zhuǎn)運成為透皮吸收的關(guān)鍵因素，由于皮膚角質(zhì)層具有類脂膜性質(zhì)，因而 脂溶性較大的藥物易于透皮吸收 ，如硝酸甘油、硝苯地平、可樂寧、東莨菪堿、氨茶堿等，它們能穿透皮膚進(jìn)入體循環(huán)，其透皮吸收量足以發(fā)揮全身作用。例如神經(jīng)毒氣沙林易于通過完整的皮膚吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝臟損傷；有機(jī)磷農(nóng)藥噴灑時足以透過完整皮膚吸收中毒，甚至死亡。 藥物發(fā)揮其作用通常必須到達(dá)其靶器官 /組織 。 （二）分布 distribution 毒物從血液向組織、細(xì)胞間液或細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程稱為分布。 典型的例子是 中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥物 ， 他們具有較強(qiáng)的脂溶性 ， 從而克服血腦屏障進(jìn)入腦組織 。 高脂溶性藥物往往易于在脂肪組織儲存 ， 當(dāng)血藥濃度降低時又自動釋放入血 ， 例如催眠藥地西泮脂溶性強(qiáng) ， 靜注后很快被腦吸收 ， 隨后大量再分布至脂肪 ， 當(dāng)血藥濃度測不出時尿中仍可以測出地西泮 。 （ 3）藥物與血漿蛋白的結(jié)合： ?結(jié)合所形成的藥物蛋白結(jié)合物由于分子量加大，難以跨膜轉(zhuǎn)運而暫時喪失藥理活性； 15 ?但由于這種結(jié)合是可逆的，當(dāng)游離藥物濃度降低時，結(jié)合型藥物將釋放出游離型藥物，從而保持動態(tài)平衡。這種結(jié)合增加了許多低溶性藥物如固醇類藥物可的松，去氧皮質(zhì)酮等的溶解度，否則，很難想象它們會在血液中被轉(zhuǎn)運。 ?與血漿蛋白有高度結(jié)合的藥物往往半衰期較長，從而延長了藥物的作用時間。 特別是對白蛋白有高度親和力的藥物，當(dāng)他們同時使用時，由于競爭結(jié)合，其中一個藥物將可能使另一個藥物從結(jié)合部位被解離出來，致后者游離藥物濃度明顯升高，而易引發(fā)不良反應(yīng) 。 （磺胺類抗菌素，丙磺舒） ? 藥物與血漿蛋白結(jié)合具有廣泛性 ，血漿蛋白可與酸性化合物如苯巴比妥、堿性化合物如米帕明（丙咪嗪，三環(huán)類抗抑郁藥）或中