項目名稱-干細胞分化表觀遺傳學調(diào)控及其治療糖尿病應用基礎研究-首席-展示頁
2024-10-17 06:34本頁面
【正文】 異性干細胞。受精卵形成人體最原始的干細胞，后進入器官發(fā)育階段是連續(xù)的。提出并建立了 亞全能干細胞 再生修復新方法；利用成體干細胞進行了多靶點組織的干細胞治療，建立了成體干細胞體外規(guī)?；苽涔に嚰夹g(shù)流程和功能評價體系，制定出干細胞（藥物）產(chǎn)品的質(zhì)量控制標準和 SOP 操作規(guī)范體系；已建立大、小動物模型平臺，掌握了制作相關(guān)疾病動物模型 的技術(shù)，研制出我國第一個干細胞新藥 ——“骨髓原始間充質(zhì)干細胞 ”，獲得了國家食品藥品監(jiān)督管理局（ SFDA）臨床試驗批件。 Ⅲ . 納米鐵粒子標記 干細胞技術(shù) （ Stem Cells， 2020；）。 Ⅱ . 報告基因的 PET成像技術(shù) （ J Mol Cell Cardiol, 2020。 Stem Cells, 2020。目前本項目團隊已經(jīng)利用分子影像方法進行了干細胞治療功能評價的初步研究。以期豐富對表觀遺傳學調(diào)控的全貌認識，為找到并鑒定出胰 /腎祖細胞分化過程中發(fā)揮重要作用的染色質(zhì)調(diào)控因子打下了良好基礎。 Ⅰ . 已發(fā)現(xiàn)組蛋白修飾對胰 /腎祖細胞分化過程的生物學效應機制 Ⅱ . 發(fā)現(xiàn)了新的染色質(zhì)調(diào)控因子 基于本項目團隊以前鑒定過 3個新的組蛋白去甲基化酶的工作經(jīng)歷（ Nature. 2020. 447(7144):6015.），在發(fā)現(xiàn)和尋找新的染色質(zhì)調(diào)控因子方面已經(jīng)積累了經(jīng)驗。 B. 開展干細胞分化表觀遺傳學調(diào)控機制研究的可行性分析 大量的試驗證據(jù)表明：與終末分化的體細胞不同，干細胞和組織前體細胞內(nèi)組蛋白修飾和核小體重塑占核心地位，最新研究組蛋白 H3 第 4 位和第 27 位賴氨酸的三甲基化修飾并存，推測這種 bivalent 修飾可能使基因處于一種易于被轉(zhuǎn)錄的狀態(tài)。 Ⅱ ：本項目已初步建立的成體干細 胞向腎組織細胞的體外誘導分化體系。為研究人 ESC 向胰腺干 /祖細胞以及胰島素分泌細胞的誘導分化的相關(guān)研究提供基礎平臺。 ESC 及成體干細胞誘導為胰腺及腎組織特異性干細胞，是其調(diào)控機制研究及應用于治療糖尿病及其并發(fā)癥糖尿病腎病的治療的關(guān)鍵步驟。 在成體干細胞研究方面，本項目團隊在國際最早開展了成體干細胞基礎研究、應用技術(shù)開發(fā)和臨床應用，將成體干細胞體外規(guī)?；苽浼捌浼夹g(shù)應用作為核心目標，重點開展了成體干細胞基礎生物學特性及功能評價技術(shù)研究，經(jīng)過10 年研發(fā)首次從人成體組織中分離到多能成體干細胞亞群，并在體內(nèi)外成功誘導該類細胞向三胚層多系分化；建立了成體干細胞體外規(guī)?；苽涔に嚰凹夹g(shù)體系 。目前，利用人類輔助生殖治療中廢棄胚胎已建成國際上最大庫容量的人 ESC 庫，含有 245株的 hESC 系，所具有的豐富的遺傳背景，為研究 ESC 系之間的差異提供了豐富的材料，并能夠為人 ESC 向胰腺內(nèi)分泌干 /祖細胞誘導分化的研究提供合適的hESC 系。 3. 創(chuàng)新點與特色 A. 建立并獲得用于臨床移植的胰臟和腎臟干 /祖細胞誘導分化體系； 明確干細胞治療體內(nèi)療效的影像學評價標準規(guī)范； B. 建立多潛能干細胞向胰島祖細胞或腎祖細胞定向分化過程中決定分化關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子與 sRNA/microRNA、 DNA甲基化差異圖譜及組蛋白修飾的多維動態(tài)圖譜； C. 針對糖尿病腎病在國際上首次從種子干細胞誘導分化、體內(nèi)有效性機 制、臨床應用安全性等方面進行系統(tǒng)科學設計和驗證，具有國際競爭優(yōu)勢，也是本項目特色。 C. 采用分子影像示蹤技 術(shù)分析移植細胞體內(nèi)分化和功能定位，評價動物模型病損器官中移植細胞的體內(nèi)組織修復和功能重建。 2. 技術(shù)途徑 圖 3：項目實施技術(shù)路線圖 A. 采用人 ESC 和人早期中胚層細胞作為種子細胞，按照胰和腎的胚胎發(fā)育程序選擇誘導因子。課題將圍繞在 ESC/MSC向胰島祖細胞和腎祖細胞定向分化過程中起關(guān)鍵作用的特異轉(zhuǎn)錄因子這個核心，從轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平闡明基因表達變化、分子間相互作用和正負反饋調(diào)節(jié)規(guī)律和機制，建立以控制定向分化特異轉(zhuǎn)錄因子為核心多維動態(tài)表觀遺傳學修飾調(diào)控網(wǎng)絡。 干細胞定向分化由復雜的調(diào)控網(wǎng)絡控制，涉及多個功能基因開啟與關(guān)閉，轉(zhuǎn)錄因子在決定基因是否表達及轉(zhuǎn)錄效率起重要作用。但胚胎發(fā)育過程中細胞基因表達編程顯示階段特征，從而形成了細胞發(fā)育的等級分化概念。 項目名稱： 干細胞分化表觀遺傳學調(diào)控及其治療糖尿病應用基礎研究 首席科學家： 趙春華 中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所 起止年限： 至 依托部門： 衛(wèi)生部 二、預期目標 1. 學術(shù)思路 本項目理論依據(jù)是按胰和腎的胚胎發(fā)育程序誘生胰和腎的器官特異性干 /祖細胞。受精卵形成人體最原始的干細胞，后進入器官發(fā)育階段是連續(xù)的。器官特異性干細胞作為一個發(fā)育階段其基因表達程序又受控于細胞內(nèi)外關(guān)鍵信號分子 的調(diào)控，因此有可能按器官的胚胎發(fā)育程序誘導器官特異性干細胞。而參與其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的組蛋白修飾及核小體重塑尤其是組蛋白甲基化占據(jù)核心位置。 在此基礎上，為干細胞 治療研究領(lǐng)域提供有價值的原始資料和科學依據(jù)，為糖尿病、腎病的細胞治療提供新思路、新材料和新技術(shù)。 B. 通過 sRNA/microRNA 分離和富集關(guān)鍵技術(shù)、組合芯片和已商業(yè)化的Solexa測序技術(shù)系統(tǒng)解析人內(nèi)源性 sRNA在干細胞定向分化過程中特征表達譜，闡明內(nèi)源性 sRNA、 DNA 甲基化、組蛋白修飾與轉(zhuǎn)錄因子等關(guān)鍵靶基因表觀遺傳學多維網(wǎng)絡調(diào)控。 D. 完成干細胞技術(shù)產(chǎn)品的安全性、有效性和穩(wěn)定性的臨床前研究。 4. 可行性分析 A. 選擇多潛能干細胞誘導成胰腎干 /祖細胞作為理想種子細胞研究的可行性分析 在胚胎干細胞研究方面，本項目團隊于 2020年率先在國內(nèi)建立了人類 ESC系， 2020年建立了國際上第一個基因組完全純合的人類孤雌 ESC 系。已完成對庫中 180株 ESC 系的鑒定（ Cell Stem Cell， 2020），團隊也積累了豐富的評價干細胞多能性的技術(shù)基礎。以上工作成果為從事 ESC 和成體干細胞分離鑒定、細胞生物學特征及分化機制研究奠定了良好基礎?；隗w外模擬胰腺體內(nèi)發(fā)育規(guī)律的思路，本項目已采用改良的四步法，誘導人類孤雌 ESC 分化為有功能的胰島樣細胞團。 Ⅰ .
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