【正文】 5g 3%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 （粘合劑） 400g 硬脂酸鎂 （潤滑劑） 工藝流程的確定 概述 工藝流程設(shè)計是車間工藝設(shè)計的核心，表現(xiàn)在它是車間設(shè)計最重要最基礎(chǔ)的設(shè)計步驟。照含量測定項下的方法測定，計算每片的溶出量。 1℃水中， 3分鐘應(yīng)全部崩解并全部通過 2號篩。 ⑷ 采用親水性潤滑劑 分散片中大多用親水性滑石粉、硬脂酸鎂、氫化蓖麻油或用水溶性潤滑劑PEG6000[7][11][12][13]。 目前，多采用聚乙烯吡咯烷酮，濃度一般為 %～ 10%（ g/g）。 分散片中 崩解劑的使用量比較大， CMCNa、 LSHPC 在一般片劑中單獨使用時以 2%～ 5%的用量即可，而在分散片中幾種崩解劑聯(lián)合應(yīng)用 時往往一種就超過這一用量。有研究總結(jié)認為，優(yōu)質(zhì)的崩解劑是指吸水溶脹度大于 5ml/g 的輔料，如羧甲基淀粉鈉（ CMCNa）、低取代羥丙基纖維素（ LSHPC）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（ PVPP）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（ CCMCNa）等 。因此，其處方有以下特點： ⑴ 選擇適宜藥物 分散片這一劑型主要適用于難溶性藥物和有生物利用度問題的藥物，不適用于毒副作用較大、安 全系數(shù)較低和易溶于水的藥物。 第三章 工藝路線的設(shè)計 處方的選擇 阿昔莫司分散片的備用處方 [10]文獻中提供了八種處方，具體處方如下： 處方 A： 阿昔莫司 10g 微晶纖維素 960g 羧甲基淀粉鈉 10g 低取代羥丙 基 纖維素 10g 5%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 500g 硬脂酸鎂 10g 處方Ｂ： 阿昔莫司 1000g 羧甲基淀粉鈉 25g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 25g 5%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 500g 硬脂酸鎂 10g 處方 C： 阿昔莫司 700g 微晶纖維素 200g 羧甲基纖維素鈉 50g 低取代羥丙 基 纖維素 50g 5%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 500g 硬脂酸鎂 10g 處方 D： 阿昔莫司 100g 微晶纖維素 100g 羧甲基纖維素鈉 20g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 20g 5%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 250g 硬脂酸鎂 處方 E： 阿昔莫司 500g 微晶纖維素 100g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 75g 羧甲基淀粉鈉 75g 3%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 400g 硬脂酸鎂 處方 F： 阿昔莫司 200g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 100g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 100g 3%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 200g 硬脂酸鎂 4g 處方 G： 阿昔莫司 400g 微晶纖維素 100g 低取代羥丙基纖維素 400g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 400g 3%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 650g 硬脂酸鎂 12g 處方 H： 阿昔莫司 250g 低取代羥丙基纖維素 875g 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 875g 3%ＰＶＰ Ｋ３０ 水溶液 1000g 硬脂酸鎂 20g 由于要求分散片在水中盡快地崩解成小顆粒，并形成均勻的混懸液同時對分散片的質(zhì)量控制要求進行溶出度檢查，所以它與普通片劑最大的不同體現(xiàn)在處方設(shè)計上。使室內(nèi)的生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，根據(jù) GMP 對潔凈廠房的環(huán)境控制要求，做出相應(yīng)措施。 ⑸ 車間內(nèi)應(yīng)有良好的采光、通風(fēng)，按工藝要求可增設(shè)局部 通風(fēng)。 ⑶ 車間應(yīng)設(shè)有相應(yīng)的中間貯存區(qū)域和輔助房間。 ⑵ 車間布置要防止人流、物流之間的混雜和交叉污染，防止原材料、中間體、半成品的交叉污染和混雜。前者是以工藝管道及儀表為主體的流程圖；后者的輔助系統(tǒng)中包括儀表空氣、惰性氣、 加熱用的燃氣或燃油等，對流程簡單、設(shè)備不多的工程項目可并入工藝管道及儀表流程圖中。它是設(shè)計和施工的依據(jù)，他也是操作及檢修的指南。而且車間工藝設(shè)計的其它項目，如工藝設(shè)備設(shè)計、車間布置等均受工藝流程約束，必須滿足工藝流程不能違背。工藝流程是車間設(shè)計的核心，表現(xiàn)在它是車間設(shè)計最重要、最基礎(chǔ)的設(shè)計步驟。一般藥廠包含下列組成：主要生產(chǎn)車間（制劑生產(chǎn)車間、原料藥生產(chǎn)車間）；輔助生產(chǎn)車間（機修車間、儀表等）；倉庫（原料、輔料、包裝材料、成品庫等）；動力設(shè)施（鍋爐房、壓縮空氣站、電鍍所、配電房等）；公用工程 （水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等）；環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化等）；全廠性管理設(shè)施和生活設(shè)施（廠部辦公樓、中心化驗室、藥物研究所、計量站、動物房、食堂等）；運輸、道路等。廠址的地下水位不能過高，地質(zhì)條件應(yīng)符合建筑施工的要求 [9]。由于廠址對藥廠環(huán)境的影響具有先天性，廠址應(yīng)設(shè)在工業(yè)區(qū)上風(fēng)位置，廠址周圍應(yīng)有良好的衛(wèi)生環(huán)境，無有害氣體，粉塵等污染源，也要遠離車站，碼頭等人流，物流比較密集的工業(yè)區(qū)域。要嚴格按照中國藥典中對于 分散片 的生產(chǎn)工藝的要求，生產(chǎn)出高質(zhì)量的 分散片 產(chǎn)品，力求建成符合 GMP 要求的制劑車間。要根據(jù) 流程來選設(shè)備 。 設(shè)計原則 本設(shè)計為主要生產(chǎn) 阿昔莫司分散片 。 第二章 設(shè)計指導(dǎo)思想和設(shè)計原則 指導(dǎo)思想 制劑對藥物療效的發(fā)揮產(chǎn)生著深遠的影響，是藥物達到速效、高效、長效、定時、定位作用，同時還可降低藥物毒副作用，因此，制劑是新藥開發(fā)的重要方面。 分散片 分散片又稱水分散片 [7]，是指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點 [8]。煙酸的日用量為 3g，相 當(dāng)于阿昔莫司用量的 4～ 6 倍。 ⑶ 使用范圍廣，療效顯著 本品可用于治療Ⅱ a、 Ⅱ b、 Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型高脂蛋白血癥 [5]。本品與煙酸比較，具有以下優(yōu)點： ⑴ 抗脂解作用強 本品抗脂解作用為煙酸的 20 倍，降低血漿 FFA 和 TG的作用分別為煙酸的 倍和 倍，且 FFA 反跳現(xiàn)象顯著低于后者。(4)HMGCoA 還原酶抑制劑 等。(2)煙酸類 。發(fā)生在下肢，會出現(xiàn)肢體壞死、潰爛等。如果堵塞眼底血管，將導(dǎo)致視力下降、失明 。這種情況如果發(fā)生在心臟，就引起冠心病 。(2)繼發(fā)性，指由于其他原發(fā)疾病所引起的高脂血癥 ，這些疾病包括 :糖尿病、肝病、甲狀腺疾病、腎臟疾病、胰腺、肥胖癥、糖原累積病、痛風(fēng)、阿狄森病、柯興綜合癥、異常球蛋白血癥等。 [1] 表 高脂血癥分類 類型 脂蛋白變化 血脂變化 Ⅰ CM↑ TG↑↑↑ TC↑ Ⅱ a LDL↑ TC↑ Ⅱ b VLDL↑ LDL↑ TG↑↑ TC↑↑ Ⅲ IDL↑ TG↑↑ TC↑↑ Ⅳ VLDL↑ TG↑↑ Ⅴ VLDL↑ CM↑ TG↑↑ TC↑ 注 :TG 一甘油三脂 TC 一總膽固醇 CM一乳糜微粒 LDL 一低密度蛋白脂 VLDL 一極低密度蛋白脂 IDL 一中等密度蛋白脂 高脂血癥可表現(xiàn)為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥或兩者兼有，臨床上可分為兩類 [2]:(l)原發(fā)性，罕見，指脂質(zhì)和脂蛋白代謝先天性缺陷 (家族性 )以及某些環(huán)境因素，通過各種機制所引起的。因此，高脂血癥常為高脂蛋白血癥的反映。第一章 前言 高脂血癥 高脂血癥是一種由于脂肪代謝或運轉(zhuǎn)異常使血漿中一種或多種脂質(zhì)高于正常的疾病。由于脂質(zhì)不溶或微溶于水，所以必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，才能在血液循環(huán)中運轉(zhuǎn)。 高脂血癥的分類有多種形式，最為廣泛采用的是 1970 年 WHO 建議的分類方法。這些環(huán)境因素包括飲食和藥物等，屬遺傳性脂代謝紊亂疾病 。血脂過多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉積，逐漸形成小斑塊（就是人們常說的“動脈粥樣硬化” )這“斑塊”增多、增大，逐漸堵塞血管，使血流變慢，嚴重時血流被中斷。發(fā)生在腦，就會出現(xiàn)腦中風(fēng) 。如果發(fā)生在腎臟，就會引起腎動脈硬化，腎功能衰竭 。 調(diào)血脂藥的分類 調(diào)血脂藥從結(jié)構(gòu)上 主要分 為 以下幾類 [3]:(l)膽汁酸耦合劑 。(3)苯氧酸類 。 阿昔莫司 （ acipimox） 化學(xué)名稱： 5甲基吡嗪 2羧酸 4氧化物 分子式： C6H6N2O3 分子量： 結(jié)構(gòu)式： 5甲基吡嗪 2羧酸 4氧化物 本品系煙酸衍生物， 該藥主要作用于脂肪組織，通過抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸（ FFA），減少低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白的合成，從而降低血漿中極低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同時通過抑制肝脂肪酶活性而增高血漿高密度脂 蛋白水平 [4]。 ⑵ 半衰期長 與煙酸不同，本品口服給藥后吸收迅速、完全，無首過代謝，半衰期比煙酸長，降血脂作用可維持較長時間。 ⑷ 用量小，服用方便 [6] 患者每次服用本品 375mg，每日 2 次即可獲得滿意的降血脂作用。 ⑸ 副作用小 臨床試驗表明，阿昔莫司對高脂血癥患者耐受性好，潮紅、瘙癢、胃腸道功能失調(diào)的發(fā)生率顯著低于煙酸，且對患者的肝酶活性及血尿酸均無顯著影響，患者順應(yīng)性好，更適用于長期用藥。 不僅主藥的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細小顆粒，因此藥物分布面積增大，吸收點增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激 胃腸粘膜等缺點，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點。在口服制劑中，分散片是一種前景廣闊的新型片劑類型，它相對于普通片劑、膠囊劑具有服用方吸收生物利用度高和不良反應(yīng)小等特性，日益引起人們的關(guān)注。當(dāng)生產(chǎn) 品種確定 后，就要定 生產(chǎn)工藝流程 。所以，在生產(chǎn)前準備應(yīng)遵循 分散片 的流程 設(shè)備 。 廠址選擇 廠址 選擇 時必須貫徹執(zhí)行國家的方針，政策，遵守國家的法律規(guī)則。廠址的交通運輸應(yīng)方便，暢通，快捷，水，電 汽，原材料和燃料的供應(yīng)要方便。 總平面設(shè)計 確定廠址后，需要根據(jù)工廠項目的產(chǎn)品品種，規(guī)模及有關(guān)技術(shù)要求縝密和總體解決工廠內(nèi)部所有建筑物和構(gòu)筑物在平面和豎面上布置的相對位置，運輸網(wǎng)、工程網(wǎng)、行政管理、福利及綠化設(shè)施的布置等問題，即進行工廠的總圖布置。 工藝流程設(shè)計 工藝流程設(shè)計是工程設(shè)計所有設(shè)計項目中最先進的一項設(shè)計，但隨著車間布置設(shè)計的進展，還要不斷做一些修改和完善。因為車間建設(shè)的目的在于生產(chǎn)產(chǎn)品，而產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)劣、經(jīng)濟效益高低，取決于工藝流程的可靠性、合理性和先進性。工藝流程設(shè)計是用圖示的方法將生產(chǎn)過程中所用的設(shè)備、物料和能量發(fā)生的變化及其流向、管道和儀表表示出來。在二階段中，初步設(shè)計階段需要完成帶控制點的工藝流程圖（ PFD），并據(jù)以作 出物料計算、能量計算、設(shè)備及儀表條件等；施工圖階段需要完成管道及儀表流程圖（ PID）、管道及儀表流程圖分為：工藝管道及儀表流程圖、輔助系統(tǒng)管道及儀表流程圖。 制劑車間的布置 根據(jù) GMP 規(guī)范，設(shè)計應(yīng)遵循的原則有： ⑴ 車間應(yīng)按工藝流程合理布局，布置合理、緊湊，有利于生產(chǎn)操作，并能保證對生產(chǎn)過程進行有效的管理。做到人流、物流協(xié)調(diào)；工藝流程協(xié)調(diào)；潔凈級別協(xié)調(diào)。 ⑷ 廠房應(yīng)有與生產(chǎn)量相適應(yīng)的面積和空間。 空調(diào)凈化系統(tǒng) 其首要任務(wù)是控制室內(nèi)浮游微粒及細菌對生產(chǎn)的污染。據(jù)藥品生產(chǎn)環(huán)境對潔凈度的具體分區(qū)，并確定換氣次數(shù)。 分散片處方的特點 分散片處方設(shè)計的出發(fā)點是使片劑遇水后在盡可能短的時間（ 3min） 內(nèi)崩解成很小顆