cyp2c19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則20xx年-展示頁(yè)
2025-03-29 00:56本頁(yè)面
【正文】 高危患者以及缺血高風(fēng)險(xiǎn) /出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。 2021 年發(fā)布的《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家建議》建議： CYP2C19 基因型檢測(cè)主要對(duì)缺血高風(fēng)險(xiǎn) /出血高風(fēng)險(xiǎn)患者選用 P2Y12 抑制劑有參考價(jià)值。 CPIC 在隨后發(fā)布的 CYP2C19 基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件中建議：基于CYP2C19 基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡(jiǎn)稱(chēng)為 ACS/PCI 患者），尚無(wú)證據(jù)表明 CYP2C19 基因型可用于指導(dǎo)氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。 然而，對(duì)于哪些氯吡格雷服藥人群需進(jìn)行 CYP2C19 基因型檢測(cè)，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。遺傳藥理學(xué)知識(shí)庫(kù)以及臨床遺傳藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（ CPIC）發(fā)布的 CYP2C19 基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件建議：對(duì)于 CYP2C19 PM 患者和 IM 患者，可選用其它抗血小板藥物（如：普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行治療。 通過(guò) CYP2C19 藥物代謝酶基因多態(tài)性 檢測(cè)，可將服藥人群分為上述 4類(lèi)氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。而 CYP2C19 PM 患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后 體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對(duì)血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。 CYP2C19 基因的遺傳變異導(dǎo)致 CYP2C19 酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（ UM）、快代謝者（ EM）、中間代謝者（ IM）和慢代謝者（ PM） 4 種表型。 CYP2C19*17（ rs12248560,T）編碼的 CYP2C19 酶活性增強(qiáng)，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率約為 %～ 4%。CYP2C19 基因含有 42 個(gè)等位基因， CYP2C19*1 為野生型等位基因，其編碼的酶具有正?；钚?。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無(wú)藥理活性，主要經(jīng) CYP2C19 酶代謝活化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，后者與血小板表面的 P2Y12 受體不可逆結(jié)合，抑制血小板聚集，干擾 ADP 介導(dǎo)的血小板活化，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。 CYP2C19酶是一種重要的 CYP450 同工酶，臨床以 CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質(zhì)子泵抑制劑等。 一、適用范圍 藥物代謝酶在藥物體內(nèi)代謝過(guò)程中起著重要作用，其活性強(qiáng)弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強(qiáng)度和持久性。 本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，也不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。CYP2C19 藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（ 20XX 年） 附件 2 CYP2C19 藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑 注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則 本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì) CYP2C19 藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供參考。 本指導(dǎo)原則是對(duì) CYP2C19 藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。 本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。人體內(nèi)的藥物代謝酶主要有細(xì)胞色素 P450（ CYP450）同工酶和 N乙酰轉(zhuǎn)移酶（ NAT）等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：急性冠脈綜合征（ ACS）患 者，包括非 ST 段抬高性 ACS（不穩(wěn)定性心絞痛 UA 或非 Q波心肌梗死）和 ST 段抬高性心肌梗死（ NSTEMI）患者，其中，非 ST段抬高性 ACS 包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者；外周動(dòng)脈性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。 CYP2C19 酶的編碼基因?yàn)?CYP2C19 基因，位于人類(lèi) 10 號(hào)染色體上。 CYP2C19*2（ rs4244285， A）和CYP2C19*3（ rs4986893， A）編碼的 CYP2C19 酶活性降低，是中國(guó)人群中存在的 2 種主要的等位基因，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率分別為 %～ 35%和 2%～ 7%。除CYP2C19*2/*3/*17 之外， 可能影響 CYP2C19 酶活性的 CYP2C19 等位基因還包括 CYP2C19*4～ CYP2C19*8 等，但這些等位基因在中國(guó)人群的發(fā)生頻率低，其功能與臨床意義有待進(jìn)一步研究。 CYP2C19 UM 患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對(duì)血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。 UM 個(gè)體的基因型可為 CYP2C19*17/*17 純合型或 CYP2C19*1/*17 雜合型； EM 個(gè)體的基因型可為 CYP2C19*1/*1 純合型； IM 個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/* CYP2C19*1/* CYP2C19*2/*17 或 CYP2C19*3/*17 雜合型； PM 個(gè) 體 的 基 因 型 可 為 CYP2C19*2/*3 、 CYP2C19*2/*2 和CYP2C19*3/*3 雜合型或純合型。美國(guó) FDA 在氯吡格雷藥物說(shuō)明書(shū)中建議：對(duì)于 CYP2C19 PM 患者，可考慮使用其他血小板 P2Y12 抑制劑。 2021 年，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》也建議：對(duì)于 CYP2C19 PM 患者的 抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C19 代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。 2021 年發(fā)布的《抗血小板治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》建議：CYP2C19 基因型檢測(cè)臨床應(yīng)用價(jià)值有限，不推薦常規(guī)進(jìn)行。2021 年發(fā)布的《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的中國(guó)
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