【正文】 先后對(duì)鈣拮抗劑、鈣調(diào)蛋白拮抗劑、大黃素、激活素、腎素血管緊張素系統(tǒng)及卵泡抑素等在肝纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用進(jìn)行了系列的研究，積累了較豐富的理論，掌握了相關(guān)研究技術(shù)。 研究證實(shí)XXXXXXX可成為抗肝纖維化藥物新劑型開發(fā)的有效載體。 體外研究證實(shí)XXXXXXXX。本課題是利用分子機(jī)制指導(dǎo)中西藥聯(lián)合應(yīng)用、構(gòu)建中藥靶向制劑提高療效降低副作用和多途徑協(xié)同作用抗肝纖維化的全新嘗試，是在總結(jié)自身工作基礎(chǔ)上進(jìn)行的大膽設(shè)想與創(chuàng)新。將新型配體人工化學(xué)合成、受體調(diào)節(jié)藥物靶向技術(shù)與新型脂質(zhì)體載藥技術(shù)三者結(jié)合應(yīng)用于肝纖維化防治，有很強(qiáng)的原始創(chuàng)新性。XXXXXXXXX是國(guó)家級(jí)重點(diǎn)學(xué)科和“211”工程重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科的組成單位之一，長(zhǎng)期從事肝纖維化防治研究，先后承擔(dān)包括國(guó)家自然科學(xué)基金在內(nèi)的各級(jí)各類科研項(xiàng)目20余項(xiàng)。近四年主持了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“RGD修飾細(xì)胞生物信息調(diào)控分子和綴合基因的功能研究(編號(hào)30170412）”和“人卵泡抑素防治肝纖維化的實(shí)驗(yàn)研究(編號(hào)30170411)”的研究工作，項(xiàng)目組主要成員參與并完成以上研究工作。 人員配備合理，具有扎實(shí)的相關(guān)工作基礎(chǔ)和完善的實(shí)驗(yàn)設(shè)備及技術(shù)支持。本研究使用的實(shí)驗(yàn)方法、動(dòng)物模型和生物分子化學(xué)合成等多為國(guó)內(nèi)外應(yīng)用多年的經(jīng)典方法，并有自身實(shí)踐基礎(chǔ)。掌握了國(guó)內(nèi)外在受體調(diào)節(jié)藥物靶向、低毒性高效中藥新劑型開發(fā)和以HSC的靶標(biāo)的肝纖維化靶向治療中的最新研究動(dòng)態(tài)，借鑒“雙靶向”干預(yù)的最新研究成果，并與自身實(shí)踐相結(jié)合，在理論上、實(shí)踐上均有可靠基礎(chǔ)。 立項(xiàng)依據(jù)有堅(jiān)實(shí)的理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。(3)治療效果檢測(cè)主要比較以下指標(biāo)：XXXXXXXXXXXXXXX。第六部分 XXXXXXX防治大鼠肝纖維化(1)造模采用膽總管結(jié)扎和CCl4肝纖維化兩種動(dòng)物模型。(2)XXXXXXX 大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)采用XXXXXXXX。(3)XXXXXXXX 大鼠HSC TGFβ受體XXXXXXX 信號(hào)通路影響 XXXXXXXXXXXXXX。(1)XXXXXXX對(duì)HSC活化狀態(tài)影響XXXXXXXXX。第四部分 XXXXXXX對(duì)HSC生物學(xué)特性影響與機(jī)制采用酶法分離大鼠HSC。(4)細(xì)胞熒光定位、配體表面結(jié)合率與內(nèi)吞率測(cè)定XXXXXXXXXX。(2)配體結(jié)合的時(shí)間效應(yīng)關(guān)系XXXXXXXXXXXX。待貼壁后，1%胎牛血清DMEM培養(yǎng)過夜，細(xì)胞同步化。以包封率為評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用二項(xiàng)逐步回歸計(jì)算回歸方程，并進(jìn)行方差分析，優(yōu)化條件。(2)性質(zhì)鑒定XXXXXXXXXXXXXXXX。反應(yīng)圖（略）第二部分 長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體制備、鑒定與技術(shù)條件優(yōu)化(1)脂質(zhì)體制備采用經(jīng)我們改良的逆相蒸發(fā)法制備。合成反應(yīng)圖示如下。反應(yīng)圖（略）(2)XXXXXXXXXXX 采用一步法合成。合成反應(yīng)圖示如下。擬采取的研究方案及可行性分析 研究方案：第一部分 XXXXX 及XXXXX 合成(1)XXXXXX 合成及鑒定采用我們研究室建立的方法，化學(xué)合成XXXXXX。放射性計(jì)數(shù)法測(cè)定XXXXXX 與HSC結(jié)合活性，有效抑制HSC活化的劑量、時(shí)間參數(shù)等。 研究XXXXXXXX 體內(nèi)HSC靶向性及防治實(shí)驗(yàn)性肝纖維化的有效性，為開發(fā)中藥新劑型、提高藥物在靶組織濃度、降低有效劑量、減輕副作用和提高療效提供實(shí)踐基礎(chǔ)。XXXXXXXXX 的藥代動(dòng)力學(xué)特征、組織分布特征和XXXXXXX ： 研究構(gòu)建XXXXXXXX，為抗肝纖維化藥物新劑型開發(fā)提供新型靶向載體。 究。 大鼠HSC分離培養(yǎng)，XXXXXXX 修飾脂質(zhì)體與肝星狀細(xì)胞體外結(jié)合活性研究。165(5): 、研究目標(biāo)，以及擬解決的關(guān)鍵問題 ： XXXXX化學(xué)合成與鑒定，二硬脂酸磷酯酰胺XXXXXXXXXX 合成與鑒定。125(1): Ludbrook SB, Barry ST, Delves CJ, et integrin alphavbeta3 is a receptor for the latencyassociated peptides of transforming growth factors beta1 and J 2003。100(3): Breitkopf K, Haas S, Wiercinska E, et strategies for the treatment of chronic liver Clin Exp Res 2005。參考文獻(xiàn) Friedman of disease: Mechanisms of hepatic fibrosis and therapeutic Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2004。本研究將為XXXXXXXX等提供理論與實(shí)踐基礎(chǔ)。結(jié)合國(guó)內(nèi)外同行的研究報(bào)道與我們的研究基礎(chǔ)，不難推斷，XXXXXXXXXXXXXXXXX。XXXXXXXXXXXXXXXXX。基于以上系列研究基礎(chǔ)與設(shè)想，緊跟國(guó)內(nèi)外在制劑學(xué)方面的進(jìn)展，我們擬設(shè)計(jì)XXXXXXXXXXX。RGDM6P新型復(fù)合分子的研制成功及其對(duì)HSC靶向與抑制功能的發(fā)現(xiàn)，有助于我們?nèi)パ芯扛嗟腍SC靶向選擇性高、局部作用強(qiáng)、系統(tǒng)毒性小的新型藥物和(或)制劑，從而提高藥物的療效、減輕毒性反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn)，M6P能提高RGD作用于HSC的靶向性，增加其局部濃度，使RGDM6P顯示出較RGD更強(qiáng)的抑制作用[14]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，RGD和RGDM6P均可抑制HSC活化。綜上所述，XXXXXXX，如能XXXXXX，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)XXXXX治療。②XXXXXX。在肝纖維化過程中，TGFβ信號(hào)通路還與整合素信號(hào)通路存在密切聯(lián)系。抑制TGFβ1對(duì)HSC的作用一直以來均是抗肝纖維化重要著眼點(diǎn)[3]。這些全新研究成果進(jìn)一步增強(qiáng)了我們開發(fā)這一傳統(tǒng)中藥的信心。新近，我們?cè)趪?guó)內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)，低濃度Tet能上調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor factor β，TGFβ）抑制性信號(hào)分子Smad 7表達(dá)，調(diào)控TGFβSmad信號(hào)通路，抑制體外培養(yǎng)靜止期HSC活化，阻斷TGFβ1促靜止期HSC活化效應(yīng)，Tet還誘導(dǎo)活化HSC活化逆轉(zhuǎn)。近年國(guó)內(nèi)Tet抗肝纖維化研究也由此逐漸走向低谷。我們研究室在過去的十幾年中，對(duì)Tet抗肝纖維化作用及機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)研究，證實(shí)Tet是抗肝纖維化有效藥物。粉防己堿（tetrandrine，又名漢防己甲素）是中藥粉防己（Stephania tetrandra S Moore）的主要有效生物堿成分，具有廣泛的藥理作用。報(bào)告正文（一）立項(xiàng)依據(jù)與研究?jī)?nèi)容1立項(xiàng)依據(jù)肝纖維化是嚴(yán)重威脅人類健康的重要疾病之一，迄今沒有滿意的治療方法。依托單位公章 日期： 合作單位公章 1 日期： 合作單位公章 2 日期：第四篇：申報(bào)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)書樣板申報(bào)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)書樣板各位申請(qǐng)人：科研處從全國(guó)成功申報(bào)國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目中挑選了一份嚴(yán)格按照?qǐng)?bào)告正文撰寫提綱要求撰寫，并在撰寫的整體布局、寫作方法上比較適宜的申請(qǐng)書作為樣板申請(qǐng)書，提供給其他申請(qǐng)人在撰寫申請(qǐng)書時(shí)參考。編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 姓 名 工作單位名稱 項(xiàng)目分工 每年工 作時(shí)間(月)簽 字依托單位及合作單位承諾： 依托單位及合作單位承諾：已按填報(bào)說明對(duì)申請(qǐng)人的資格和申請(qǐng)書內(nèi)容進(jìn)行了審核。如果獲得基金資助，我將嚴(yán)格遵守國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)的 有關(guān)規(guī)定，切實(shí)保證研究工作時(shí)間，加強(qiáng)合作、信息資源共享，認(rèn)真開展工作，及時(shí)向項(xiàng)目負(fù)責(zé)人 報(bào)送有關(guān)材料。若填 報(bào)失實(shí)和違反規(guī)定，本人將承擔(dān)全部責(zé)任。第3頁版本 國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)書2009 版經(jīng)費(fèi)申請(qǐng)表科目 （1）測(cè)試/計(jì)算/分析費(fèi)（2）能源/動(dòng)力費(fèi)（3）會(huì)議費(fèi)/差旅費(fèi)（4）出版物/文獻(xiàn)/信息傳播費(fèi)（5）其它 （1）原材料/試劑/藥品購(gòu)置費(fèi)（2）其它 （1）購(gòu)置（2）試制 合 計(jì)（金額單位：萬元）申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)000 備注（計(jì)算依據(jù)與說明）國(guó)家其他計(jì)劃資助經(jīng)費(fèi) 與本項(xiàng)目相關(guān)的 其他經(jīng)費(fèi)來源 其他經(jīng)費(fèi)資助（含部門匹配）其他經(jīng)費(fèi)來源合計(jì)第4頁版本 國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)書2009 版查看報(bào)告正文撰寫提綱報(bào)告正文第5頁版本 國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)書2009 版簽字和蓋章頁(此頁自動(dòng)生成,打印后簽字蓋章)簽字和蓋章頁(此頁自動(dòng)生成,打印后簽字蓋章)申 請(qǐng) 者： 項(xiàng)目名稱： 資助類別： 附注說明： 依托單位： 亞類說明：檢查保護(hù)[申請(qǐng)者承諾： 請(qǐng)者承諾：我保證申請(qǐng)書內(nèi)容的真實(shí)性。第三篇：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目申請(qǐng)書申請(qǐng)代碼： 受理部門： 收件日期： 受理編號(hào)：檢查保護(hù)國(guó)家自然科學(xué)基金申 請(qǐng) 書(2009 版)資助類別： 您現(xiàn)在不能檢查保護(hù)文檔或打印文檔，請(qǐng)根據(jù)以下三個(gè)步驟操作： 您現(xiàn)在不能檢查保護(hù)文檔或打印文檔，請(qǐng)根據(jù)以下三個(gè)步驟操作： 亞類說明： 1)如果您是 Word2000,word XP, word 2003 或以上版本用戶，如果您是 或以上版本用戶，請(qǐng)把 Word 附注說明： 宏的安全性設(shè)為:“中 宏的安全性設(shè)為 中” 方法: Word 菜單工具 宏安全性 安全級(jí),設(shè)置為 中“ 方法 菜單 工具宏 安全性安全級(jí) 設(shè)置為”中 工具 安全性 安全級(jí) 設(shè)置為 項(xiàng)目名稱：(如果您是 Word97 用戶，繼續(xù)執(zhí)行以下步驟 用戶，繼續(xù)執(zhí)行以下步驟)如果您是 申 請(qǐng) 者： 電話：(如果您是 Office2007 用戶，點(diǎn)擊 word 左上角 安全警告 處“選項(xiàng) 用戶，左上角”安全警告 安全警告“處 選項(xiàng) 選項(xiàng)” 如果您是 依托單位： 中的“啟用該內(nèi)容 啟用該內(nèi)容”)中的 啟用該內(nèi)容 通訊地址： 2)關(guān)閉本文檔，重新打開本文檔 單位電話： 關(guān)閉本文檔，關(guān)閉本文檔 郵政編碼： 3)點(diǎn)擊 啟用宏 按鈕，即可開始填寫本文檔或打印了 點(diǎn)擊“啟用宏 按鈕，點(diǎn)擊 啟用宏”按鈕 電子郵件：申報(bào)日期：200 年月 日國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)書2009 版基本信息申 請(qǐng) 者 信 息學(xué)國(guó) 頁依 托 單 位 信 息 合 作 單 位 信 息項(xiàng) 目 基 本 信 息申請(qǐng) 基 —00摘要第2頁版本 國(guó)家自然科學(xué)基金申請(qǐng)書2009 版項(xiàng)目組主要參與者 項(xiàng)目組主要參與者（注:編號(hào) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 姓 名[在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改] [在此錄入修改]項(xiàng)目組主要參與者不包括項(xiàng)目申請(qǐng)者，國(guó)家杰出青年科學(xué)基金類項(xiàng)目不填寫此欄。寫申請(qǐng)就是為了得到基金項(xiàng)目，能夠聽到別人的建議，無疑更有利于申請(qǐng)項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)。同樣，申請(qǐng)基金也要發(fā)揮集體的優(yōu)勢(shì)。如果能與金蔚青研究組一樣，那么，科學(xué)基金不會(huì)削弱他們的研究力量，而會(huì)推進(jìn)他們的競(jìng)爭(zhēng)力。有人說： “ 科學(xué)基金采取自由申請(qǐng)的辦法，使中國(guó)的基礎(chǔ)研究隊(duì)伍瓦解了。我們?cè)陧?xiàng)目組人數(shù)一節(jié)已介紹我們的觀點(diǎn)，這里就不再多作說明了。我們?cè)陧?xiàng)目總結(jié)的管理中發(fā)現(xiàn)，不少項(xiàng)目負(fù)責(zé)人提供的總結(jié)報(bào)告不符合要求，因此，在本書的管理篇(上)中專門介紹了我們對(duì)結(jié)題的看法和對(duì) 2002 年結(jié)題項(xiàng)目的具體要求，以便項(xiàng)目負(fù)責(zé)人和單位基金管理人員做好結(jié)題項(xiàng)目的總結(jié)工作。雖然對(duì)評(píng)議影響不大，沒有推薦意見，則屬于手續(xù)不全。不具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱，也沒有博士學(xué)位的申請(qǐng)者，要有兩名高級(jí)技術(shù)職務(wù)的同行專家推薦。購(gòu)置 5 萬元以上固定資產(chǎn)及設(shè)備等，必須逐項(xiàng)說明。當(dāng)然，申請(qǐng)經(jīng)費(fèi)確實(shí)過高，就另當(dāng)別論了。正文第三部分經(jīng)費(fèi)預(yù)算根據(jù) 2002 年面上項(xiàng)目資助情況，平均資助強(qiáng)度已達(dá) 20 萬元；根據(jù)資助一部分高額項(xiàng)目的方針，最高資助金額還要高。最好能注明獲得什么獎(jiǎng)勵(lì)，發(fā)表多少論文，引用情況如何，培養(yǎng)了幾名研究生，研究生的現(xiàn)狀等等，能讓評(píng)議人一目了然。否則，評(píng)議專家無法對(duì)申請(qǐng)者以前完成和在研項(xiàng)目的執(zhí)行情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。為了使評(píng)議人能夠了解申請(qǐng)項(xiàng)目與正在承擔(dān)的其他項(xiàng)目的關(guān)系和區(qū)別，在此欄中應(yīng)對(duì)正在承擔(dān)項(xiàng)目的研究任務(wù)和重點(diǎn)給出簡(jiǎn)單說明。原因只可能有兩種，不是沒有閱讀項(xiàng)目指南，就是沒有相應(yīng)的成績(jī)。所提供的基本情況，務(wù)必客觀和實(shí)事求是，否則將直接影響申請(qǐng)項(xiàng)目的批準(zhǔn) ”?，F(xiàn)在有些學(xué)科對(duì)這一項(xiàng)的撰寫還有特殊要求，申請(qǐng)人必須認(rèn)真閱讀項(xiàng)目指南和申請(qǐng)指南。申請(qǐng)者和項(xiàng)目組主要成員研究背景情況都要介紹，但不少申請(qǐng)書中只介紹申請(qǐng)者的情況，這不符合申請(qǐng)書的撰寫要求。如果有人想利用基金的經(jīng)費(fèi)來購(gòu)置大額的儀器設(shè)備，申請(qǐng)項(xiàng)目就會(huì)因研究條件不具備而被否決，但若添置一些小型設(shè)備或者改裝儀器還是可以的。2 ．工作條件工作條件包括已具備的實(shí)驗(yàn)條件，尚缺少的實(shí)驗(yàn)條件和擬解決的途徑，以及利用國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和部門開放實(shí)驗(yàn)室的計(jì)劃與落實(shí)情況。這些做法很不妥當(dāng)。工作積累和已取得的研究工作成績(jī)應(yīng)該是申請(qǐng)人及其合作者的，而不是所在的單位、研究集體或者導(dǎo)師的工作和成績(jī)。僅僅用 “ 擬培養(yǎng)研究生若干名 ”，似乎意義并不大。④擬培養(yǎng)的研究生科學(xué)基金有培養(yǎng)人才的任務(wù)，但培養(yǎng)多少研究生，往往與項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的研究經(jīng)費(fèi)多少有關(guān)，而研究生的水平是培養(yǎng)人才的關(guān)鍵。③正確理解專利的地位有人間專利是不是成果 ? 當(dāng)然，你的基礎(chǔ)研究成果推廣應(yīng)用了，申請(qǐng)了若干項(xiàng)專利，基金會(huì)還是給予承認(rèn)的，但不能把專利作為基金的主要研究結(jié)果?！?我們的回答是 “ 如果你能發(fā)表一篇高水平的論文，也承認(rèn)你完成了任務(wù)。作一個(gè)比方，我們用積分面積表示成果大小，我們希望同樣的積分面積下，峰值高一點(diǎn)，峰的寬度可以窄一點(diǎn)，也就是說研究結(jié)果要有力度，或者說要有深度，而不要什么都做，研究結(jié)果只是一大堆小峰，文章一大堆，但都不深入，沒有一篇有分量的學(xué)術(shù)論文。②預(yù)期研究結(jié)果要有力度，有數(shù)量，更重質(zhì)量 由于基金會(huì)成立初期宣傳上的原因，常有人說科學(xué)基金幾千元能出一篇論文，導(dǎo)致很多受資助者單純強(qiáng)調(diào)論文數(shù)。我們也不