【正文】 理是藥物溶解于唾液即與味覺受體作用產(chǎn)生苦味，而成酯后，特別是脂溶性大的酯，藥物的水溶性大大降低，在唾液中達不到與味覺受體作用的濃度，而成為無味物。所用酸有一定的選擇性，對脂肪酸酯而言，改善苦味的程度與脂肪酸碳鏈增長呈正相關。OOHR=PONa磷酸酯單鈉鹽。如何優(yōu)化？增加水溶性的前藥成磷酸酯鈉鹽，阿糖腺苷通過5羥基形成分子內氫鍵，水溶性小(), 不能制成注射劑。二十九、藥物化學：藥物化學是研究用于疾病診斷、預防和治療的藥物的先導化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、新藥分子設計與化學合成，并將候選藥物開發(fā)成上市新藥的，由化學、藥學、生物學、醫(yī)學和計算機科學的各分支學科交叉融合的一門學科。二維定量構效關系方法是將分子整體的結構性質作為參數(shù)，對分子生理活性進行回歸分析，建立化學結構與生理活性相關性模型的一種藥物設計方法，常見的二維定量構效關系方法有hansch方法、freewilson方法、分子連接性方法等。從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導化合物、通過分子生物學途徑發(fā)現(xiàn)先導化合物、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)先導化合物、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導化合物、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導化合物、通過計算機輔助藥物篩選尋找先導化合物、通過其他方法得到先導化合物。大部分藥物集中結合在局部的炎癥皮膚里，持續(xù)緩慢釋放出活性成分，使活性與毒性得到分離。臨床靜注用于氣管內插管，靜滴用于手術肌松。二十六、舉例說明軟藥在藥物設計中的應用：早期曾用十烴季銨作肌肉松弛藥，由于在體內難以代謝，作用維持時間太長，使手術后病人需長時間才能恢復肌肉功能。該化合物作為雙前體藥物，在吸收時發(fā)生水解，向體循環(huán)釋放出等克分子量的氨芐青霉素和青霉烷砜而起聯(lián)合的抗菌作用。貝諾酯水解后為阿司匹林和撲熱息痛，共價偶聯(lián)，協(xié)同效應好（毒副作用，藥劑量可能下降），共同達到作用位點。二十四、何謂拼合原理？理解貝諾酯、舒他西林、β內酰胺酶的設計理念。設計一類在體內不能代謝或極少代謝的藥物，避免生成有毒性的代謝產(chǎn)物，使其基本以原藥的形式排出。設計成可以快速代謝的藥物，以可預測和可控制的代謝途徑生成無毒、無藥理活性的代謝產(chǎn)物。將原藥與一種載體經(jīng)化學鍵連接，形成暫時的化學結合物或覆蓋物，從而改變或修飾了原藥的理化性質，隨后在體內降解成原藥而發(fā)揮其藥效作用。包括，一價原子和基團（如F，OH，NH2，CH3，Cl，SH，PH2，Br，I）、二價原子與基團（如CH2與O、S、NH）、三價原子與基團（如=N與=CH）、四價原子與基團（如=C=與=Si=）。外層的價電子層要一樣，某個物理或化學的特性有相似，可以分為疏水性和親水性。二十一、何謂生物電子等排體？經(jīng)典的電子等排體（1－4價）是如何替換的？ 生物電子等排體：具有相似的物理及化學性質的基團、片段或分子產(chǎn)生大致相似的或相關的或相反的生物活性。R()腎上腺素的血管收縮作用較S(+)腎上腺素強45倍。二十、如何看待手性異構體之間的藥效差別？。如果藥物分子中的電子云密度分布正好和受體或酶的特定位點相適應時，由于電荷產(chǎn)生的靜電引力，有利于藥物分子與受體或酶結合，形成比較穩(wěn)定的藥物受體或藥物酶的復合物。藥效特征元素主要分為七種，包括：氫鍵供體、氫鍵受體、正負電荷中心、芳環(huán)中心、疏水基團、親水基團以及幾何構象體積沖撞。十七、何謂藥效團和基本結構？藥效團指的就是符合某一受體對配體分子識別所提出的主要三維空間性質要求的分子結構要素。對現(xiàn)有藥物的合理使用有重大意義，在新藥研發(fā)中有重要的指導作用。十四、水楊酸pKa=, 請計算其在血液(pH=7), 胃液（pH=2）和腸（pH=6）中的分子型和離子型所占的百分比。藥物達到解離平衡時，已解離的量和原有數(shù)量之比。十二、脂水分配比的含義是什么？為化合物在脂相和水相間達到平衡時的濃度比值，通常是以化合物在有機相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。、電荷密度等發(fā)生變化，進而改變或影響藥物與受體的結合，影響藥物在體內的吸收和轉運，最終影響藥物的藥效，有時會產(chǎn)生毒副作用。：藥物的解離常數(shù)（pKa）可以決定藥物在胃和腸道中的吸收情況，同時還可以計算出藥物在胃液和腸液中離子型和分子型的比率。：評價藥物親水性或親脂性大小的標準是藥物的脂水分配系數(shù)，脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。九、受體與藥物相互作用的化學本質？藥物與受體相互作用是通過可逆性化學鍵結合，其結合類型有范德華鍵、氫鍵、離子鍵和共價鍵的形式。拮抗作用能阻斷受體活性，有較強的親和力而無內在活性。特征：受體與配體結合的特異性、高度的親和力、配體與受體結合的飽和性、有效性。第一階段通常是氧化、還原和水解反應；第二階段是結合反應。藥物代謝是研究藥物在生物體內的吸收、分布、生物轉化和排泄等過程的特點和規(guī)律的一門科學，即藥物分子被機體吸收后，在機體作用下發(fā)生的化學結構轉化。（藥理學或毒理學研究內容。（藥代動力學研究內容。主要考慮藥物的療效和毒副作用（即有效性和安全性），還有藥物的純度（含量和雜質）。（2）后期開發(fā)：長期穩(wěn)定性研究、最終劑型的確立、后期的II期臨床研究、III期臨床研究、新藥報批資料整理、新藥申報和評價、新藥上市后的再評價。①生物電子等排替換②前藥設計③軟藥設計。（3）先導化合物發(fā)現(xiàn)：①從天然產(chǎn)物得到先導化物②以現(xiàn)有藥物作用作為先導化合物③用活性內源性物質作先導化合物④利用組合化學和高通量篩選得到先導化合物⑤利用計算機進行靶向篩選得到先導化合物。（1）靶分子的確定和選擇是新藥研究的起始工作，影響靶分子確定的因素很多，主要有用于治療的疾病類型，臨床要求，篩選方法和模型的建立。三、描述新藥研究與開發(fā)的主要過程一個新藥從發(fā)現(xiàn)到上市主要經(jīng)過兩個階段，即新藥發(fā)現(xiàn)階段和開發(fā)階段。氯丙嗪環(huán)上2位的氯原子引起分子的不對稱性，優(yōu)勢構象中側鏈傾斜于含氯原子的苯環(huán)是該類藥物分子抗精神病作用的重要結構特征。在兒童及成年人中，肝及腎中的羥化酶的活性足以轉化維生素D3為骨化三醇，然而老年人腎功能衰竭，腎中的1α羥化酶活性幾乎喪失?；前吩鲂┑淖饔脵C制為可逆性抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質的合成，使其生長繁殖受到抑制。它可導致可引起肝壞死的乙酰肝蛋白形成。、氯霉素等抗結核藥治療過程中注意的毒副作用。耐藥性機制：細菌產(chǎn)生一種或多種水解酶或鈍化酶來水解或修飾進入細菌內的抗生素，使之失去生物活性。作用機制：青霉素和粘肽的末端結構類似，取代粘肽的DAlaDAla，競爭性地和酶活性中心以共價鍵結合，構成不可逆的抑制作用。6位的酰胺側鏈的α碳上引入有電負性的取代基或者是含有苯氧乙酸的側鏈，阻止側鏈羰基電子向β內酰胺的轉移，增加了耐酸性。、β受體結合能力的順序。6位羥基被烷基化、酯化、氧化成酮或去除，活性及成癮性均增加。長時間作用型：巴比妥、苯巴比妥中時間作用型：異戊巴比妥、環(huán)己烯巴比妥 短時間作用型：司可巴比妥、戊巴比妥 超短時間作用型：海索巴比妥、硫噴妥5位取代直鏈或芳烴不易被氧化代謝慢：長效 5位取代支鏈烴或不飽和烴易被氧化代謝快：短效5位取代基不同 在體內代謝速率不同 從而導致作用時間長短不同。通用名和化學名主要針對原料藥，也是上市藥品的主要成分；商品名是指必準上市后的藥品名稱，常