【正文】 1）將丹參與 鹽酸川芎嗪合在一起使用，增強(qiáng)療效，避免使用過(guò)程中再次污染的環(huán)節(jié)（用藥過(guò)程配伍）； 2）對(duì)丹參提取液進(jìn)行超濾，分子量達(dá)一萬(wàn)，可阻留細(xì)菌、微生物、雜質(zhì)、蛋白質(zhì)截留。 產(chǎn)品的工藝技術(shù)路線(xiàn)與技術(shù)特點(diǎn) （ 1）產(chǎn)品的工藝技術(shù)路線(xiàn) 取丹參采用水提后經(jīng)石硫法處理，用醇沉二次回收乙醇，進(jìn)行超濾處理，制成每 1ml 含藥材 的澄明液體，調(diào) pH，作為備用藥液。 項(xiàng)目建設(shè)的主要內(nèi)容 在現(xiàn)有研究生產(chǎn)基礎(chǔ)上，對(duì)提取車(chē)間廠(chǎng)房進(jìn)行改造，建設(shè)丹參提取生產(chǎn)線(xiàn)一條，達(dá)到年產(chǎn)丹參提取液 10 噸的能力；對(duì)現(xiàn)有注射用水生產(chǎn)線(xiàn)進(jìn)行更新改造，達(dá)到年產(chǎn) 7000 噸注射用水的能力；對(duì)現(xiàn)有灌裝生產(chǎn)線(xiàn)進(jìn)行更新改造，達(dá)到年產(chǎn) 900 萬(wàn)支參芎注射液的能力；建設(shè)完善實(shí)驗(yàn)檢測(cè)設(shè)施，對(duì)質(zhì)保樓、動(dòng)物房進(jìn)行改造，增加關(guān)鍵試驗(yàn)檢測(cè)儀器，對(duì)產(chǎn)品工藝技術(shù)不斷進(jìn)行改進(jìn)，不斷提高產(chǎn)品的性能，滿(mǎn)足日益增長(zhǎng)的市場(chǎng)需求。以上這些都證明本項(xiàng)目關(guān)鍵技術(shù)的突破，能夠帶動(dòng)行業(yè)的技術(shù)進(jìn)步，推動(dòng)行業(yè)的快速發(fā)展。 該重大關(guān)鍵技術(shù)突破對(duì)行業(yè)技術(shù)進(jìn)步的重要意義和作用 作為國(guó)家批準(zhǔn)的化藥小容量輸液劑，參芎注射液將兩大中藥通過(guò)有效單體提取將藥效達(dá)到更好、安全性更高，這對(duì)中藥產(chǎn)業(yè)現(xiàn)代化又提出了一個(gè)新的課題， 能夠?qū)⒄麄€(gè)行業(yè)的技術(shù)水平提升到一個(gè)新的水平，大大改觀現(xiàn)在的中藥僅僅混合、而非提取帶來(lái)的用藥危險(xiǎn)性。 參芎注射液的 100ml 小劑型在提高兩藥的協(xié)同作用的同時(shí)，方便臨床使用，減少醫(yī)護(hù)人員在操作過(guò)程中的再次污染的環(huán)節(jié)。目前市場(chǎng)上的中藥注射劑都是未提純物（鹽酸川 芎嗪注射液除外），穩(wěn)定性不大，風(fēng)險(xiǎn)高。 項(xiàng)目技術(shù)優(yōu)勢(shì) 目前我公司參芎注射液的主要競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品種類(lèi)見(jiàn)下表： 種 類(lèi) 作用原理 代表產(chǎn)品 非丹參、川芎嗪類(lèi)復(fù)方中藥針劑 活血化瘀 舒血寧、燈盞細(xì)辛、參脈、葛根素、血塞通、杏丁 丹參類(lèi)針劑 活血化瘀 復(fù)方丹參注射液、丹香葡萄糖注射液 川芎嗪類(lèi)針劑 鈣離子拮抗作用 鹽酸川芎嗪注射液、磷酸川芎嗪注射液 丹參＋川芎嗪類(lèi)針劑 活血化瘀、通脈養(yǎng)心 冠心寧注射液、參芎注射液 從上表可以看出：丹參和川芎作為活血化瘀中藥已有悠久歷史，丹參素和鹽酸川芎嗪兩者都為活血化瘀良藥，長(zhǎng)期在臨床上合用，作用相佐，但是以?xún)晌恢兴幰黄鹱鳛橹饕系男哪X血管疾病藥物很少。 （ 5）技術(shù)工藝創(chuàng)新點(diǎn)論述 參芎注射液的核心技術(shù)為丹參素提取純化工藝、制劑溫控技術(shù)、質(zhì)量控制方法， 已經(jīng)申請(qǐng)了發(fā)明專(zhuān)利。 同法定標(biāo)準(zhǔn) 無(wú)菌檢查法 依法檢查，應(yīng)無(wú)菌生長(zhǎng)。 同法定標(biāo)準(zhǔn) 含量測(cè)定 應(yīng)為標(biāo)示量的 %~%。 同法定標(biāo)準(zhǔn) 裝 量 依法檢查，平均裝量不得少于標(biāo)示裝量，每個(gè)容 器裝量不得少于標(biāo)示裝量的 97%。 同法定標(biāo)準(zhǔn) 在含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜圖中，供試品溶液的主峰應(yīng)與對(duì)照品溶液的峰保留時(shí)間一致。 項(xiàng) 目 法 定 標(biāo) 準(zhǔn) 同內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 性 狀 本品為淺黃色至黃色澄明液體。貼簽、裝箱過(guò)程中隨時(shí)注意品名、規(guī)格、批號(hào)是否正確和內(nèi)外相符，包裝好的產(chǎn)品交待檢庫(kù)。 8）包裝 操作前核對(duì)品名、規(guī)格、數(shù)量與領(lǐng)用的包裝材料是否相符；打印的生 產(chǎn)日期、批號(hào)、有 效期是否與實(shí)際相符；貼簽應(yīng)牢固端正，裝小盒時(shí)不得把標(biāo)簽插破、碰歪及皺折。合格品輸送到包裝工序，不合格品送到指定地點(diǎn)。 1℃、壓力 時(shí)，開(kāi)始記時(shí)，保持 35 分鐘進(jìn)行內(nèi)噴淋冷卻，待溫度降至規(guī)定溫度、壓力為零時(shí)，在滅菌區(qū)打開(kāi)柜門(mén)，拉出消毒車(chē)，整個(gè)滅菌過(guò)程結(jié)束。 6）滅菌 采用熱壓滅菌法。灌裝、上膠塞、壓塞。 ◆ 配制好的藥液用衛(wèi)生泵加壓經(jīng)鈦棒脫炭循環(huán)后，檢查含量、 pH 值合格，再經(jīng)兩次折疊式濾心過(guò)濾，經(jīng)終端折疊式濾心注入不銹鋼灌裝斗中，啟動(dòng)真空泵、灌裝機(jī)、輸送帶即可灌裝。 ◆ 精洗：粗洗合格后的瓶子由輸送帶送入精洗機(jī)內(nèi)經(jīng)濾過(guò)的注射用水沖洗后進(jìn)入灌裝間供灌裝用。 ◆ 稀配：在稀配罐中加入適量注射用水并開(kāi)始冷卻，用不銹鋼泵將濃配液加壓經(jīng)鈦棒濾過(guò)脫炭注入稀配罐中，用濃配液溶解鹽酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，將溶解好的鹽酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹參超濾液，加 5%氫氧化鈉溶液調(diào) 節(jié) pH 值，加注射用水至全量，回流攪拌，使藥液混勻，取樣測(cè)定 pH 值、含量、不溶性微粒合格后供灌裝用。 ◆ 注射用水的制備： 注射用水系采用五效蒸餾水機(jī)制備而得，以合格的純化水為料水，蒸汽為熱源，制得的重蒸鎦水，檢測(cè)氯化物 (不得檢出 )、 pH 值合格后貯于不銹鋼罐中備用。 參芎注射液的工藝流程如下圖： 純化 水 飲用 水 更衣室 原輔 料 人員 更衣室 更衣室 注射 用水 凈 瓶 凈膠塞 輸液瓶 精 洗 膠 塞 精 洗 精 洗 輸液瓶 粗 洗 原輔料脫 外包 裝 脫 脫脫 緩 沖 緩 沖 緩 沖 稱(chēng) 量 濃 配 濾 過(guò) 稀 配 濾 過(guò) 灌 裝 蓋鋁蓋軋蓋 軋 蓋 滅 菌 燈 檢 包 裝 貼 簽 入 庫(kù) 鋁 蓋 標(biāo) 簽 紙 箱 輸液 瓶 膠 塞 上 塞 輸液瓶 外 洗 膠塞緩沖間 參芎注射液工藝流程圖 （ 2）生產(chǎn)工藝的操作要求 1）制水 ◆純化水的制備： 飲用水經(jīng)機(jī)械過(guò)濾器濾除泥沙、懸浮物等后進(jìn)入一級(jí)反滲透脫無(wú)機(jī)鹽，脫鹽率達(dá) 85%以上，再經(jīng)陰陽(yáng)離子混合交換柱交換，檢測(cè)電導(dǎo)率 (≤ 2μ s取葡萄糖用 800ml 注射用水加熱溶解，過(guò)濾，濾液與鹽酸川芎嗪、甘油、上述藥液混合均 勻，加入注射用水，用鹽酸溶液調(diào)節(jié)溶液的 pH 值，共制成 1000ml，過(guò)濾、灌封于100ml 輸液瓶中，滅菌即得項(xiàng)目產(chǎn)品。我公司目前的最大生產(chǎn)能力為年產(chǎn) 400 萬(wàn)支參芎注射液和其他制劑，其中 20xx年 20xx年的參芎注射液產(chǎn)量見(jiàn) 下表： 年份 產(chǎn)量（支） 20xx 年 326886 支 20xx 年 1169223 支 20xx 年 2411856 支 20xx 年 2630085 支 從上表可見(jiàn)：本產(chǎn)品的產(chǎn)量呈逐年上升趨勢(shì)，且增幅較大，產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力仍很巨大。 項(xiàng)目產(chǎn)品目前生產(chǎn)情況 我公司于 20xx年 4月 26日就已通過(guò)國(guó)家大容量注射劑的 GMP認(rèn)證， 20xx年 11 月通過(guò)了復(fù)認(rèn)證。 （ 2） 階段性完成情況 20xx 年參芎注射液獲得批件， 20xx 年～ 20xx 年進(jìn)行中試，經(jīng) 某某 省藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)，產(chǎn)品符合國(guó)藥準(zhǔn)字 H52020703標(biāo)準(zhǔn)要求 ；同期完成 了產(chǎn)品資料標(biāo)準(zhǔn)修訂，上報(bào)國(guó)家藥典委； 20xx年參芎注射液正式上市，得到了臨床一線(xiàn)醫(yī)生的良好反饋，產(chǎn)品已經(jīng)由導(dǎo)入期進(jìn)入了增長(zhǎng)期； 20xx 年 ～ 20xx 年在蘇州大學(xué)附屬醫(yī)院完成參芎注射液對(duì)腦缺血再灌注損傷影響和保護(hù)作用的研究，并發(fā)表研究論文三篇； 20xx 年 ～ 20xx年進(jìn)行丁基膠塞專(zhuān)用清洗機(jī)試制； 20xx 年進(jìn)行參芎注射液與胰島素聯(lián)合靜脈給藥的毒性研究，分析表明未見(jiàn)明顯毒性增加。 已完成的研究開(kāi)發(fā)工作 （ 1）技術(shù)支撐情況 我公司圍繞參芎注射液產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝技術(shù)和應(yīng)用技術(shù)進(jìn)行研發(fā)，依托省內(nèi)大型制藥企業(yè) 某某某某 制藥股份有限公司的研發(fā)平臺(tái)，走外援內(nèi)聯(lián)之路，累計(jì)投入研發(fā)經(jīng)費(fèi) ，平均年投入 萬(wàn)元，占企業(yè)三年平均總收入的 %，累計(jì)完成科技成果轉(zhuǎn)化 14 項(xiàng)，包括：自主完成了參芎注射液中試放大，解決了丹參提取、純化、配料溫控工藝等一系列關(guān)鍵技術(shù)問(wèn)題，實(shí)現(xiàn)了規(guī)?；a(chǎn)；完成了丁基膠塞專(zhuān)用清洗機(jī)改進(jìn)，解決了人工清洗微粒殘留難題，實(shí)現(xiàn)節(jié)水 50%以上。并已取得由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品補(bǔ)充申請(qǐng)批件。 五、項(xiàng)目的技術(shù)基礎(chǔ) 成果來(lái)源及知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況 參芎注射液現(xiàn)擁有一項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，是 SFDA于 20xx 年 1月批準(zhǔn)， 由我公司生產(chǎn)的中藥制劑的單體提純物，藥品批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H52020703。由于參芎葡萄糖注射液聯(lián)合使用丹參和川芎嗪，療效優(yōu)于僅用丹參或川芎嗪的治療劑，不良反應(yīng) 低于同類(lèi)產(chǎn)品。與參麥注射液、生脈注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液等中藥注射劑相比具有三大優(yōu)勢(shì)：①有效單體提取，化學(xué)結(jié)構(gòu)式明確；②作用靶點(diǎn)單一，療效明確，配伍合理；③質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)大大高于普通心腦血管領(lǐng)域中藥注射劑，臨床應(yīng)用安全。 本項(xiàng)目產(chǎn)品比大多數(shù)中藥類(lèi)心腦血管病注射劑 更具有競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。預(yù)計(jì) 20xx年銷(xiāo)量將超過(guò) 500 萬(wàn)瓶。 參芎葡萄糖注射液市場(chǎng)前景廣闊。在過(guò)去 10 年時(shí)，抗心腦血管病中藥（尤以中藥注射劑為主）增長(zhǎng)速度很快，早已成為國(guó)內(nèi)醫(yī)院的常用臨床 治療劑。 4）現(xiàn)代社會(huì)來(lái)自工作、社會(huì)、生活等方面的壓力，加上生活不規(guī)則、飲食不科學(xué)及缺乏鍛煉等，促使心腦血管疾病在 30 歲至 40 歲的中青年人中的發(fā)病率也不斷上升，發(fā)病的年齡跨度在不斷擴(kuò)大。中國(guó)農(nóng)村人口近 10 億人，隨著農(nóng)村經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，農(nóng)民對(duì)藥品的需求也隨之?dāng)U大。未來(lái)三年，國(guó)家將投入 8500 億元在醫(yī)療衛(wèi)生方面。 近幾年由于受醫(yī)療反腐、藥品降價(jià)、金融危機(jī)等的影響，醫(yī)藥市場(chǎng)整體受到影響，心腦血管藥物市場(chǎng)也同樣受到波動(dòng)。 20xx 年，我國(guó)心腦血管藥物市場(chǎng)規(guī)模在 700 億元以上。 目前，我國(guó)心腦血管疾病患者已經(jīng)超過(guò) 億人。 產(chǎn)品情況請(qǐng)見(jiàn)下表： 產(chǎn)品名稱(chēng) 佰塞通 TM參芎注射液 規(guī) 格 100ml/瓶 包 裝 100ml/瓶 40 瓶；藥用玻璃輸液瓶包裝 適應(yīng)癥 （ TIA）、動(dòng)脈血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、椎 – 基底動(dòng)脈供血不足、腦動(dòng)脈炎等； 2．缺血性心血管疾病如冠心病的心絞痛、心 肌梗死、心衰、心肌炎、高血壓、肺心病等； 3．周?chē)芗膊∪缪ㄩ]塞性脈管炎等； 4．其他：急慢性肝炎、腎病綜合癥、骨折、創(chuàng)傷等。 本項(xiàng)目產(chǎn)品屬心腦血管疾病治療藥物，具有成分清晰，計(jì)量精確，穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，本品由丹參與鹽酸川芎嗪制成，因丹參具有祛淤止痛，活血通經(jīng)，除煩安神的功效能增加冠狀動(dòng)脈流量，降低心肌興奮和傳導(dǎo)性，改善微循環(huán)、抗血小板的聚集和血栓 形成，使血液粘度下降；鹽酸川芎嗪有抗血小板聚集、擴(kuò)張小動(dòng)脈、改善微循環(huán)、活血化淤的作用，對(duì)已聚集的血小板有解聚作用。 四、市場(chǎng)分析 產(chǎn)品用途 與技術(shù)特點(diǎn) 本項(xiàng)目產(chǎn)品參芎注射液 屬心腦血管疾病治療藥物，主要用于： A）缺血性腦血管病如短暫性腦缺血發(fā)作（ TIA）、動(dòng)脈血栓性腦梗死、腦栓塞、腔隙性梗死、椎基 底動(dòng)脈供血不足、腦動(dòng)脈炎等； B）缺血性心血管疾病如冠心病的心絞痛、心肌梗死、心衰、心 肌炎、高血壓、肺心病等； C）周?chē)芗膊∪缪ㄩ]塞性脈管炎等； D）其他：急慢性肝炎、腎病綜合癥、骨折、創(chuàng)傷等。 從包裝物及設(shè)備來(lái)看，每年需輸液瓶、膠塞、 鋁塑蓋各 900 多萬(wàn)只，包裝材料若干，另外本項(xiàng)目還將購(gòu)置相關(guān)生產(chǎn)、檢測(cè)、滅菌設(shè)備、空調(diào)系統(tǒng)共計(jì) 1720 萬(wàn) 元，所有材料和設(shè)備（部分檢測(cè)設(shè)備除外）都從國(guó)內(nèi)采購(gòu)。在目前全球金融危機(jī)的大環(huán)境下，項(xiàng)目的實(shí)施可以在一定程度上緩解相關(guān)產(chǎn)業(yè)因受經(jīng)濟(jì)危機(jī)影響而造成的各方面的壓力，因此本項(xiàng)目實(shí)施將產(chǎn)生良好的社會(huì)效益及經(jīng)濟(jì)效益。 目前，本單位執(zhí)行的參芎注射液部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)上升為國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，本項(xiàng)目將繼續(xù)開(kāi)展參芎注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的深度研究開(kāi)發(fā)，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，因此，本項(xiàng)目的實(shí)施有利于加強(qiáng)我省在藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的研究開(kāi)發(fā)能力，并對(duì)其他中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定具有一定的示范借鑒意義。因此，本項(xiàng)目實(shí)施有利于促進(jìn)行業(yè)整體技術(shù)水平提升，并為公司下一步發(fā)展奠定基礎(chǔ)。 有利于行業(yè)整體技術(shù)水平提升 。近幾年來(lái)，我公司參芎注射液銷(xiāo)售增長(zhǎng)率超過(guò) 100%，市場(chǎng)需求量大，產(chǎn)量從 20xx 年的 10 萬(wàn)支增加到 20xx 年的 263 萬(wàn)支， 20xx 年參芎注射液銷(xiāo)售額達(dá) 8800 多萬(wàn)元，預(yù)計(jì) 20xx年銷(xiāo)售額將超過(guò) 1億元。本項(xiàng)目實(shí)施，符合我省中藥現(xiàn)代化產(chǎn)業(yè)培養(yǎng)“專(zhuān)、精、特、新”的特色骨干企業(yè)的發(fā)展方向，有利于促進(jìn)我省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整。 有利于促進(jìn)我省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整方面 。目前，市場(chǎng)上的中藥注射劑產(chǎn)品絕大多數(shù)是提取混合物，而非提純的單體，其化學(xué)成分非常復(fù)雜，質(zhì)量不穩(wěn)定 ,導(dǎo)致療效不穩(wěn)定并影響安全性。 表 2 丹參川芎嗪注射液相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)情況 申請(qǐng)人 專(zhuān)利名稱(chēng) 專(zhuān)利類(lèi)型 授權(quán)日 生產(chǎn)情況 某某某某 制藥股份有限公司 用于治療心血管疾病的中藥制劑及其制備方法和 質(zhì) 量 控 制 方 法（ ） 發(fā)明 20xx 年 6 月 年產(chǎn) 400 萬(wàn)支（規(guī)格100ml）