【正文】 技術(shù)審評(píng)、審評(píng)時(shí)限較長的補(bǔ)充申請(qǐng)，宜與屬行政審批、審批時(shí)限較短事項(xiàng)分開，另行申報(bào)，以加快審批速度；報(bào)藥典會(huì)的（標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正與部分修改注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)）與審評(píng)中心的應(yīng)分開，其他補(bǔ)充申請(qǐng)應(yīng)另行申報(bào)。：藥品批準(zhǔn)證明文件附換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)的文件，涉及新藥的還應(yīng)附新藥批件。三、共性問題說明：，但有兩種情形可暫不提供：（1）尚未通過GMP認(rèn)證的固體制劑，2004年6月30日前可暫不提供GMP證書；（2）新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，可暫不提供GMP證書，需以立項(xiàng)批復(fù)文件進(jìn)行證明，且藥品生產(chǎn)許可證必須具備相應(yīng)的劑型范圍。，不能僅在申請(qǐng)理由中注明“市場需求”字樣，應(yīng)從用法用量、用藥周期等方面進(jìn)行全面闡述，理由充分的，省局給予審批，對(duì)不符合用法用量或用藥周期的，省局不予審批。，關(guān)鍵看標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)規(guī)格的定義，如標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)規(guī)格作出定義，進(jìn)行相應(yīng)的改變，按變更規(guī)格申報(bào)，標(biāo)準(zhǔn)中無規(guī)格項(xiàng)，對(duì)裝量的改變，按包裝規(guī)格申報(bào)。，此項(xiàng)申請(qǐng)按劑型進(jìn)行變更，即一個(gè)劑型填寫一份申請(qǐng)表，申請(qǐng)表的填寫參照17項(xiàng)變更企業(yè)名稱，劑型項(xiàng)填所變更的劑型（丸劑按蜜丸、水丸、濃縮丸、水蜜丸分別填），省局根據(jù)企業(yè)該劑型的生產(chǎn)條件和狀況，現(xiàn)場封取1－2個(gè)品種，經(jīng)省所檢驗(yàn)合格后，將該劑型的所有品種變更到新生產(chǎn)場地進(jìn)行生產(chǎn)。1國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)部變更藥品生產(chǎn)場地 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、管理機(jī)構(gòu)同意生產(chǎn)車間異地建設(shè)的證明文件、包裝標(biāo)簽修訂說明（參照第17項(xiàng)） （3批）（3批） 注意事項(xiàng)：,包括異地改建。**********（企業(yè)名稱）（蓋章）年 月 日：所有品種填入一個(gè)申請(qǐng)表，第418項(xiàng)如下填寫： 第4項(xiàng)藥品通用名稱：*******（填一個(gè)品種名稱）等*個(gè)品種*個(gè)規(guī)格（見附表）； 第9項(xiàng)劑型：見附表； 第10項(xiàng)規(guī)格：見附表；第14項(xiàng)藥品批準(zhǔn)文號(hào)：見附表 第17項(xiàng)藥品標(biāo)準(zhǔn)：見附表第111118項(xiàng)可酌情填或不填，如填，同上：見附表。關(guān)于藥品包裝標(biāo)簽、說明書的修訂說明我公司生產(chǎn)的*****等**個(gè)品種的包裝標(biāo)簽、說明書樣稿，此次申報(bào)除企業(yè)名稱變更為“********”外（如有其他修訂詳細(xì)列出），其他與統(tǒng)一換發(fā)藥品批準(zhǔn)文號(hào)時(shí)在市局備案實(shí)樣均一致。（食藥監(jiān)注函[2003]56號(hào)）：企業(yè)如因改制、資產(chǎn)重組等涉及產(chǎn)權(quán)變化而更名的，則需提供涉及藥品產(chǎn)權(quán)歸屬問題的相關(guān)協(xié)議；如企業(yè)僅為簡單的更名，無任何產(chǎn)權(quán)的變化，更名前后的企業(yè)亦應(yīng)出具證明并作出承擔(dān)法律后果的承諾，加蓋公章，法人簽名具日期。二、省局審批、報(bào)SDA備案的注冊(cè)事項(xiàng)：1變更國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)名稱是指國內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)批準(zhǔn)變更企業(yè)名稱以后，申請(qǐng)將所生產(chǎn)的已注冊(cè)藥品的企業(yè)名稱進(jìn)行相應(yīng)變更。（二）技術(shù)資料：(現(xiàn)場考察報(bào)告表)；，按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的自檢報(bào)告和省級(jí)藥品檢驗(yàn)所對(duì)該三批樣品的檢驗(yàn)報(bào)告；； 、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。其它:中保品種終止保護(hù)后恢復(fù)被中止品種批準(zhǔn)文號(hào)國食藥監(jiān)注[2003]142號(hào)文《關(guān)于中藥保護(hù)品種終止保護(hù)后恢復(fù)被中止品種批準(zhǔn)文號(hào)有關(guān)問題的通知》要求，企業(yè)申請(qǐng)恢復(fù)原被中止的藥品批準(zhǔn)文號(hào)，其程序、時(shí)限參照《藥品注冊(cè)管理辦法》中補(bǔ)充申請(qǐng)辦理。1所報(bào)資料均須按以上資料順序號(hào)碼編號(hào)，統(tǒng)一使用A4幅面紙張。8.Ⅳ期臨床試驗(yàn)總結(jié)資料。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案如有修改，應(yīng)附試驗(yàn)及文獻(xiàn)依據(jù)。（一般不少于6批）。，試產(chǎn)期內(nèi)生產(chǎn)未滿10批者應(yīng)說明原因。其它:試生產(chǎn)轉(zhuǎn)正式生產(chǎn)原批準(zhǔn)為試生產(chǎn)的藥品，仍按原規(guī)定的時(shí)間和要求辦理轉(zhuǎn)正手續(xù)。企業(yè)除提交申請(qǐng)報(bào)告外，尚需提供資料12。省級(jí)藥品監(jiān)督管理局根據(jù)現(xiàn)場考核和三批樣品檢驗(yàn)報(bào)告書的意見，決定申請(qǐng)人生產(chǎn)的藥品能否出廠銷售。，方便企業(yè)，國家局對(duì)集團(tuán)內(nèi)品種調(diào)整的要求進(jìn)行了調(diào)整，如下：食藥監(jiān)注函[2003]74號(hào)文《關(guān)于藥品變更生產(chǎn)企業(yè)名稱和變更生產(chǎn)場地審批事宜的通知》，鑒于集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)藥品品種調(diào)整的申請(qǐng)涉及的品種可能較多，樣品的檢驗(yàn)時(shí)間較長，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局在收到申請(qǐng)人提出集團(tuán)內(nèi)藥品品種調(diào)整的申請(qǐng)后，可以在進(jìn)行現(xiàn)場考核和樣品檢驗(yàn)的同時(shí)，先行提出審核意見，連同其他相關(guān)資料報(bào)國家食品藥品監(jiān)督管理局。上述三家機(jī)構(gòu)均需加蓋公章、法定代表人簽字、日期。調(diào)入方：填機(jī)構(gòu)1。注意事項(xiàng)： 。、使用說明書。（3批）。由調(diào)入方省局負(fù)責(zé)審核上報(bào)，同時(shí)附調(diào)出方省局意見。、集團(tuán)登記證及集團(tuán)章程。資料要求：（包括藥品生產(chǎn)企業(yè)雙方的生產(chǎn)工藝技術(shù)、質(zhì)量管理方法的調(diào)整方式，產(chǎn)品質(zhì)量責(zé)任的承擔(dān)等。資料要求: ：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、進(jìn)口藥品分包裝合同（含使用進(jìn)口藥品商標(biāo)的授權(quán)）（附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）：僅提供分包裝工藝、直接接觸藥品的包裝材料和容器 的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)其它:集團(tuán)內(nèi)品種調(diào)整參照國藥監(jiān)注[2002]14號(hào)文《關(guān)于集團(tuán)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行藥品品種調(diào)整有關(guān)事宜的通知》的要求進(jìn)行。，企業(yè)應(yīng)在申請(qǐng)理由中注明逾期轉(zhuǎn)正的理由。(4)標(biāo)準(zhǔn)試行兩年內(nèi)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性情況及有效期的確定。(2)對(duì)原藥品注冊(cè)批件中審批意見的改進(jìn)情況及說明。；保護(hù)期或者過渡期已過的藥品，擬生產(chǎn)該品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)注冊(cè)，各省級(jí)藥品監(jiān)督管理局不再受理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)。，在監(jiān)測(cè)期內(nèi)不得進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓；監(jiān)測(cè)期過后，擬生產(chǎn)該品種的藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)注冊(cè)，各省級(jí)藥品監(jiān)督管理局不再受理同品種新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的申請(qǐng)。對(duì)受讓方（藥品生產(chǎn)企業(yè)）的規(guī)定：《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書 《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書中載明的生產(chǎn)范圍一致 ，經(jīng)檢驗(yàn)合格 資料要求: ，同時(shí)提交新藥證書原件 （受讓方）：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、受讓方與轉(zhuǎn)出方的合同原件（原企業(yè)放棄生產(chǎn)聲明）、原料藥合法來源證明 （附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）（根據(jù)需要進(jìn)行）（3批） （3批） 注意事項(xiàng)：、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，可接受新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓，需以立項(xiàng)批復(fù)文件進(jìn)行證明，且藥品生產(chǎn)許可證必須具備相應(yīng)的劑型范圍。對(duì)轉(zhuǎn)讓方的規(guī)定：，不得進(jìn)行新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓 ，不得是受讓者再轉(zhuǎn)讓已獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)的，申請(qǐng)新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓時(shí),應(yīng)當(dāng)同時(shí)提出注銷原藥品批準(zhǔn)文號(hào)的申請(qǐng) ，需由聯(lián)合署名單位共同提出 由于特殊原因，接受技術(shù)轉(zhuǎn)讓的藥品生產(chǎn)企業(yè)不能生產(chǎn)的，新藥證書持有者可以持原受讓方放棄生產(chǎn)該藥品的合同等有關(guān)證明文件，將新藥技術(shù)再轉(zhuǎn)讓一次。然而，對(duì)于小容量的容器(1m1或更小)或單位劑量產(chǎn)品，如經(jīng)過驗(yàn)證，經(jīng)過25℃／40％RH條件下平衡放置3個(gè)月后，5％的水分減失也是可以接受的。2℃／40％RH土5％條件下進(jìn)行，并且在加速試驗(yàn)的6個(gè)月中發(fā)生了除水分減失以外的“顯著變化”，應(yīng)進(jìn)行中等條件下的附加試驗(yàn)。2℃／40％RH土5％ 長期：25℃177。推薦的試驗(yàn)條件如下： 加速：40℃177。保存在半透過性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑產(chǎn)品應(yīng)該能夠經(jīng)受住低濕度環(huán)境。在FDA的藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中，對(duì)采用半透性容器包裝的藥品的穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求進(jìn)行了詳細(xì)地描述，可以作為研發(fā)的參考，現(xiàn)簡略摘要如下：對(duì)于包裝在半透過性容器包裝內(nèi)的以水為溶劑的藥物制劑產(chǎn)品除了對(duì)其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行考察外，還應(yīng)該對(duì)其可能發(fā)生的水的損失進(jìn)行評(píng)價(jià)。中國藥典2000版和2005版征求意見稿中，對(duì)于采用半透性容器包裝的藥品規(guī)定如下：對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液、塑料瓶裝滴眼液、滴鼻劑等，應(yīng)在相對(duì)濕度20％RH177。變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、包材證 （附詳細(xì)修訂比較說明）* （附詳細(xì)修訂比較說明）*：僅提供藥品穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料和連續(xù)3批樣品自檢報(bào)告、直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （3批）*項(xiàng)指如有修改的應(yīng)當(dāng)提供 注意事項(xiàng)：。研究資料中應(yīng)明確樣品的批號(hào)、批量、來源（是否為生產(chǎn)單位生產(chǎn)）、包裝和試驗(yàn)條件。如復(fù)方制劑可考慮在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以外，增加其他含測(cè)指標(biāo)以盡可能在現(xiàn)有技術(shù)條件下全面考察樣品的穩(wěn)定性，大類成分的含測(cè)、浸出物量、特定條件下某一波長處的吸收值、生物活性檢查等等都是可以考慮的方法，這些方法可以不列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但可以在一定程度上反映樣品的穩(wěn)定性。但有些標(biāo)準(zhǔn)如部頒標(biāo)準(zhǔn)中有些品種的檢測(cè)指標(biāo)過于簡單，定性指標(biāo)多，定量指標(biāo)少，在較早的一些標(biāo)準(zhǔn)中甚至無定量檢測(cè)指標(biāo)，以這樣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，難以反應(yīng)產(chǎn)品的真實(shí)穩(wěn)定性，無法作為延長有效期申請(qǐng)的依據(jù)。，以達(dá)到了解藥物本身的穩(wěn)定性、選擇合適的包裝和貯存條件的目的。，避免因?yàn)椴槐匾难a(bǔ)充延長注冊(cè)申請(qǐng)的時(shí)間。因此，研制者應(yīng)盡可能多地提供能夠說明“有無質(zhì)的改變”的研究資料，有助于技術(shù)審評(píng)人員判斷。國家藥審中心網(wǎng)站曾公布審評(píng)人員如下觀點(diǎn)可參考：要判斷藥物所含成分是否發(fā)生較大的改變，主要與提取、濃縮、成型等工藝有關(guān)，而是否引起藥物中成分在體內(nèi)的吸收、利用等的改變，則主要與藥物所用輔料和劑型有關(guān)。如果工藝的改變足以導(dǎo)致藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變,應(yīng)參照附件一注冊(cè)分類10進(jìn)行申報(bào)。應(yīng)按照有關(guān)新輔料注冊(cè)的要求申請(qǐng)注冊(cè)，提供相應(yīng)的申報(bào)資料。，應(yīng)提供安全性方面的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料，證明在此途徑或用量下使用的安全性。輔料的選用應(yīng)符合劑型對(duì)輔料的一般要求，并應(yīng)注意有關(guān)配伍禁忌等方面的問題。內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)本著使用安全，質(zhì)量可控的原則。對(duì)于目前國內(nèi)尚無藥用規(guī)格的著色劑、矯味劑，口服制劑中可使用符合食用要求的食品添加劑。如國產(chǎn)輔料可提供批準(zhǔn)生產(chǎn)的證明文件、購買發(fā)票、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)單位出廠檢驗(yàn)報(bào)告或申報(bào)單位自檢報(bào)告。一般來講，原說明書中無兒童用法用量者，多無兒童用藥的研究數(shù)據(jù)，因此不能在未進(jìn)行臨床研究的情況下推薦兒童應(yīng)用。值得注意的是，很多這類申請(qǐng)的品種，其原規(guī)格的標(biāo)準(zhǔn)和說明書中并未推薦可以用于兒童，其改為小規(guī)格后說明書增加了兒童的用法用量，如果未有臨床研究資料的支持是不妥的。原則上，已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格，藥物濃度應(yīng)保持與原規(guī)格產(chǎn)品一致。如某抗生素類藥，說明書中用法用量為一次1g，每6小時(shí)一次，但研制單位申報(bào)規(guī)格為2g／支，每12小時(shí)一次，理由為某些臨床單位在臨床應(yīng)用時(shí)按每次2g給藥，每日二次，而從此類藥物藥代特點(diǎn)分析，因其半衰期短，由四次給藥改為二次給藥難以維持藥效，臨床雖有單位在應(yīng)用，但屬不規(guī)范用藥，該用法用量未經(jīng)臨床研究證明其安全和有效，不能作為增加規(guī)格的依據(jù)。如某藥用量為兒童10mg/kg/次，原規(guī)格為250ml:，現(xiàn)申報(bào)增加50ml:20mg規(guī)格，此用量已低于新生兒治療所需劑量，無法應(yīng)用，如多瓶連續(xù)使用會(huì)使污染幾率增加。目前申報(bào)資料中常見以下幾種情況，難以獲得批準(zhǔn)：（1）規(guī)格過大，超過一次用量：注射液（大輸液及小針劑）、粉針劑其規(guī)格應(yīng)符合國家藥品管理當(dāng)局核準(zhǔn)的說明書中一次給藥劑量，但有些研制單位開發(fā)時(shí)未注意此問題，如某藥一次用量為1g，原有規(guī)格為100ml:1g，但申報(bào)規(guī)格為200ml:2g，此規(guī)格無法一次應(yīng)用，分次使用會(huì)帶來劑量不準(zhǔn)或者藥品質(zhì)量可能發(fā)生改變等問題。因此申請(qǐng)變更制劑規(guī)格應(yīng)有科學(xué)、合理的依據(jù)。，是根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、機(jī)體因素及方便用藥等綜合因素而規(guī)定確立的，是客觀的、科學(xué)的，而非主觀的、隨意的。，應(yīng)慎重考慮其安全性方面的隱患，在沒有取得足以支持其安全性的資料時(shí)，不宜申報(bào)增加規(guī)格。改薄膜衣、素片、糖衣片按增加規(guī)格申報(bào)；糖衣改薄膜衣，規(guī)格項(xiàng)中應(yīng)提供包薄膜衣后的片重規(guī)格。變更藥品規(guī)格 資料要求：：GMP證書、生產(chǎn)許可證、營業(yè)執(zhí)照、中藥品種保護(hù)情況檢索報(bào)告單原件（附詳細(xì)修訂比較說明）（附詳細(xì)修訂比較說明）：處方、工藝、質(zhì)控（質(zhì)量對(duì)比）、穩(wěn)定性、包材 （3批） 注意事項(xiàng)：、中藥各種丸劑間改變的需要提供現(xiàn)場考核表并進(jìn)行現(xiàn)場考察。然后，以此劑量，再進(jìn)行擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步驗(yàn)證療效及安全性。臨床研