【正文】 R3D兩個亞類中，其中胞漿區(qū)氨基酸序列較短，與 DAP12結(jié)合〔含 ITAM基序〕 第六十八頁，共一百一十八頁。 第六十七頁，共一百一十八頁。 第六十六頁，共一百一十八頁。 第六十五頁，共一百一十八頁。 第六十四頁，共一百一十八頁。 第六十二頁，共一百一十八頁。 〔一〕 NK細胞分為 CD56bright和 CD56dim兩個亞群 ? CD56brightNK細胞高表達 CD5 CD94/NKG2A和CD62L；低表達 CD1 KIR；表達高親和力的IL2受體〔 IL2R 〕。 ? NK細胞表達 CD CD16和 CD56分子。 第六十頁，共一百一十八頁。人外周血中 NK細胞約占淋巴細胞總數(shù)的 5% ~ 7%。 一、 NK細胞的來源及組織分布 ? 〔一〕 NK細胞的前體為造血干細胞，在骨髓中分化為淋巴類祖細胞后從骨髓直接進入外周血。 ? 通常認為 NK細胞殺傷靶細胞的過程為“ MHC非限制性〞，原因在于 NK細胞的靶細胞可以為同基因、異基因、甚至可以無 MHC表達，從而認為 NK細胞是機體抗感染抗腫瘤的第一道天然防線。 第三節(jié) 自然殺傷細胞 ? 自然殺傷〔 natural killer， NK〕細胞既無 TCR又無BCR，屬于第三群淋巴細胞，因其能直接殺傷靶細胞而得名。近年已設(shè)計多種 DC相關(guān)的生物治療方案，并在實驗研究及臨床實踐中取得一定成效。 第五十七頁，共一百一十八頁。 第五十六頁，共一百一十八頁。 DC1通過分泌 IL12促使Th0向 Th1細胞分化，并介導細胞免疫應(yīng)答； DC2通過分泌IL4而促進 Th0向 Th2細胞分化，并介導體液免疫應(yīng)答。 第五十五頁，共一百一十八頁。 ? DC〔尤其是未成熟 DC〕在外周免疫耐受中也起關(guān)鍵性作用。 第五十四頁，共一百一十八頁。 ? 胸腺 DC還表達 LFAl、 CD CD30L和 FasL等膜分子，它們通過與 T細胞外表 ICAM CD40L、 CD30和 Fas相互作用，參與 T細胞對自身肽的中樞耐受。 第五十三頁，共一百一十八頁。 第五十二頁，共一百一十八頁。 四、 DC的生物學功能 第五十一頁，共一百一十八頁。 VC的生物學功能為：較強的攝取抗原能力；可激活未致敏 T細胞，啟動初次免疫應(yīng)答。 ? 后者為輸入淋巴管和淋巴液中遷移形式的 DC，分布在全身淋巴管中。 〔六〕循環(huán)樹突狀細胞〔 circulating DC〕 ? 循環(huán) DC包括外周血 DC〔 peripheral blood dendritic cell〕和隱蔽細胞〔 veiled cell， VC〕。 ? 分布于消化道、呼吸道和泌尿生殖道粘膜的間質(zhì) DC即黏膜 DC，是一群特殊的 DC，也稱為哨兵細胞。 〔五〕間質(zhì)性樹突狀細胞〔 interstitial DC〕 ? 間質(zhì) DC主要是分布在心臟、肝臟、腎臟、肺臟等實質(zhì)器官間質(zhì)毛細血管附近的未成熟 DC，其高表達 MHC II類分子。皮膚 LC功能受神經(jīng) 內(nèi)分泌調(diào)控，提示神經(jīng)末梢可能與其分布有關(guān)。 〔四〕朗格漢斯細胞〔 Langerhans cell， LC〕 ? LC是位于表皮和胃腸道上皮的未成熟 DC，其形態(tài)較扁平，外表高表達 MHC I、 II類分子和 Fc R、 C3bR，胞質(zhì)內(nèi)含特征性 Birbeck顆粒。胸腺 DC生命周期很短，僅 2～ 3周。胸腺 DC與外周淋巴器官 IDC均主要來源于骨髓，但二者外表標志不完全一致。 〔三〕胸腺樹突狀細胞〔 thymic dendritic cell〕 ? 胸腺 DC即胸腺并指狀細胞，約占骨髓來源胸腺細胞的 %。 ? 多數(shù) IDC易發(fā)生凋亡，為短壽命；少量 IDC為長壽 APC，可能與維持 T細胞免疫記憶有關(guān)。 〔二〕并指狀 DC〔 interdigitating DC， IDC〕 ? IDC是參與初次免疫應(yīng)答的主要抗原提呈細胞，由皮膚朗格漢斯細胞移行至淋巴結(jié)衍生而來，分布于淋巴組織胸腺依賴區(qū)和次級淋巴組織中，其外表缺乏 FcR和 C3bR，但富含MHC I類和 II類抗原。 ? FDC周圍聚集的 B細胞能識別和結(jié)合被 FDC滯留、濃縮的復合物形式的抗原，并經(jīng)加工處理后提呈給 Th細胞，有效激發(fā)再次免疫應(yīng)答。 ? 一般認為， FDC可能由間質(zhì) DC遷移至淋巴組織而形成，其外表具有樹枝狀突起，主要分布于淋巴結(jié)、脾臟和腸相關(guān)淋巴組織〔 MALT〕 B細胞區(qū)的初級和次級淋巴濾泡中，是一種非遷移性細胞群體。 第四十四頁，共一百一十八頁。 三、 DC的分布與分類 ? DC廣泛分布于機體所有組織和器官，根據(jù)其分布部位不同分為 3類： ? ①淋巴樣組織 DC，包括濾泡 DC、并指狀 DC和胸腺 DC； ? ②非淋巴樣組織 DC，包括朗格漢斯細胞和間質(zhì) DC ? ③循環(huán) DC，包括外周血 DC和隱蔽細胞。 〔 4〕成熟 DC分泌 IL12，尤其在 CD40L作用下，能分泌各類細胞因子，有效激活靜息 T細胞發(fā)生初次免疫應(yīng)答。 〔 2〕隨著 DC發(fā)育成熟，其外表逐漸高表達 CCR CXCR4等，對外周組織 CC亞類趨化性細胞因子〔 MIP、 RANTES等〕反響性下降，而對淋巴結(jié)區(qū)高濃度 CXC亞類趨化性細胞因子〔 SDF 、 MIP3等〕反響性明顯增強，使 DC向淋巴結(jié) T區(qū)遷移。 第四十二頁，共一百一十八頁。 DC捕獲抗原并大量增殖，自分泌或旁分泌各種細胞因子，發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，逐漸成熟，并通過輸入淋巴管和〔或〕血循環(huán)進入局部淋巴結(jié)。 〔二〕 DC在體內(nèi)的遷移途徑和功能特征 ? DC遷移的過程及其機制 〔 1〕 DC由造血組織遷移至外周非淋巴組織：在外傷或炎癥因子刺激下，單核 吞噬細胞系統(tǒng)釋放 CC類趨化因子，誘導骨髓或臍血 CD34+前體細胞經(jīng)毛細血管進入血流；在外周組織 CC類趨化因子作用下， DC穿越血管壁，浸潤外周組織，即成為不成熟 DC。例如，未成熟 DC高表達 CCRCCR CCR CXCR1和 CXCR2，對多數(shù) CC亞家族〔如 MIP、 RANTES、 MCP3〕產(chǎn)生趨化活性，利于非成熟 DC遷向外周組織，以捕獲抗原；捕獲抗原后的 DC在遷移過程中逐步成熟，其 CCR5〔配體為 MIP、 RANTES、 MCP〕表達相對減少，而 CXCR4〔配體為 MIP3 和 SDF1 〕和 CCR7〔配體為 ELC/MIP3 〕表達增高，利于 DC從外周組織〔如炎癥部位〕遷移至淋巴器官，激發(fā) T細胞應(yīng)答。 〔一〕 DC遷移的機制 ? 介導 DC遷移的關(guān)鍵因子是趨化性細胞因子，包括巨噬細胞炎癥蛋白〔 MIP〕、活化 T細胞分泌的趨化因子〔 RANTES〕、單核細胞趨化蛋白〔 MCP〕等。 二、 DC的遷移及功能特征 ? DC的一個重要特征是其具有特殊的遷移能力，這也是 DC分化成熟和發(fā)揮抗原提呈功能所必需的環(huán)節(jié) 。 ? DC在成熟過程中同時發(fā)生遷移〔 migration〕，由外周組織〔攝取抗原后〕通過淋巴管和〔或〕血循環(huán)進入次級淋巴器官，然后激發(fā) T細胞應(yīng)答。 ? DC由不成熟前體細胞向成熟細胞轉(zhuǎn)變過程中，可受多種因素影響，同時伴有外表標志和功能改變。但攝取、加工抗原的能力明顯降低。 〔二〕 DC的發(fā)育 ? 未成熟髓系 DC ? 體內(nèi)絕大多數(shù) DC處于未成熟狀態(tài)，具有較強抗原內(nèi)吞和加工處理能力，可參與誘導免疫耐受。 第三十六頁，共一百一十八頁。 PCD1在 GMCSF、 IL4作用下或穿越內(nèi)皮細胞并吞噬異物顆粒后，可分化為未成熟髓系 DC，在 CD40L和內(nèi)毒素作用下變?yōu)槌墒焖柘?DC。 ? DC1 DC1與單核細胞、粒細胞有共同的祖細胞，其中間體有雙潛能：由 MCSF誘生為 M ；由 GMCSF/TNF誘生為 DC。 一、樹突狀細胞的來源、分化和發(fā)育 第三十五頁，共一百一十八頁。 ? DC作為專職 APC具有如下特點：①能有效活化未致敏〔 naive〕 T細胞；②能高水平表達MHC II類分子；③可表達參與抗原攝取和轉(zhuǎn)運的特殊膜受體；④能有效攝取和處理抗原，然后遷移至 T細胞區(qū)；⑤抗原提呈效率高，少量抗原和少量 DC即足以激活 T細胞。 ? 中性粒細胞還可以通過補體依賴性〔 CDC〕和抗體依賴性〔 ADCC〕途徑發(fā)揮吞噬和殺傷效應(yīng)，為適應(yīng)性免疫啟動贏得足夠的時間 第三十三頁，共一百一十八頁。 ? 氧依賴性殺傷機制主要由 ROIs和 RNIs系統(tǒng)完成。 第三十二頁，共一百一十八頁。 ? 中性粒細胞的吞噬能力很強，和單核巨噬細胞一起被稱為專職吞噬細胞。 ? 中性粒細胞呈球形，細胞核呈分葉狀。 ? 同時，在骨髓中尚貯備了約 1012個成熟的中性粒細胞，應(yīng)激狀態(tài)下，機體可立即發(fā)動大量這局部粒細胞進入循環(huán)。 ? 中性粒細胞屬于終末細胞，從骨髓進入外周血循環(huán)7 10小時后進入組織后不再返回血液中來，一般可存活 2 3天。 二、中性粒細胞 ? 中性粒細胞〔 neutrophils〕也來源于骨髓干細胞，是血液中數(shù)目最多的白細胞，約占外周血白細胞的 50% 70%。 ? M 也分泌一些酶如彈性蛋白酶等參與組織修復和重建。 單核巨噬細胞殺傷腫瘤和病毒感染細胞 ? 細菌 LPS或 IFN 等因子能夠有效地激活單核巨噬細胞，促進殺傷病變的靶細胞，這一過程既可以在單核巨噬細胞內(nèi)部進行，也可以將效應(yīng)物質(zhì)釋放到胞外，直接對病變細胞進行去除；同時活化巨噬細胞分泌的 TNF 也能夠誘導靶細胞發(fā)生凋亡。 ? 此外，體內(nèi)因素也可以通過調(diào)節(jié)細胞外表膜分子的表達水平調(diào)節(jié)單核巨噬細胞的功能狀態(tài)，并因此對免疫系統(tǒng)的應(yīng)答狀態(tài)進行調(diào)節(jié)。 單核巨噬細胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用 ? 單核巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用具有雙向性，既有正相性也有負相性，主要由于激活程度及分泌產(chǎn)物的不同所致。 ? 另一方面，活化 M 分泌的因子能夠同時進一步促進局部和全身的炎癥反響，主要是通過調(diào)動其它炎性細胞如粒細胞和淋巴細胞共同參與炎癥反響。 單核巨噬細胞能夠介導并促進炎癥反響 ? 一方面炎癥部位產(chǎn)生的 MCP IFN 、 GMCSF和 GCSF等因子與 M 外表的相應(yīng)受體作用，誘導細胞活化并向感染部位募集。 ? 此外，單核巨噬細胞還通過 B71/2等分子與 T細胞表達的CD28等相互作用，產(chǎn)生協(xié)同刺激信號，為 T細胞活化提供第二信號，啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 氧非依賴性殺菌系統(tǒng)及其作用 酸性 pH、溶菌酶、防御素〔富含精氨酸的小分子多肽〕 第二十六頁，共一百一十八頁。 巨