【正文】 團隊等軟件條件 項 目承擔(dān)單位和 參與單位擁有強大的專業(yè)技術(shù)和管理隊伍，目前已經(jīng)形成了一支學(xué)術(shù)水平高、戰(zhàn)斗力強的人才隊伍，中青年研究人員占比大，科研人才層次合理、學(xué)歷層次高，包括基因工程技術(shù)、藥學(xué)、藥理學(xué)、中試工藝、生產(chǎn)放大以及企業(yè)管理、市場營銷等方面的大人才團隊。 另外，暨南大學(xué)作為百年名校，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有雄厚的研發(fā)實力，承載著包括上述基因工程藥物國家工程研究中心以及廣東省生物制藥重點試驗室、教育 部基因組藥物工程中心等高水平研發(fā)平臺，擁有華僑醫(yī)院等 5 家三甲附屬醫(yī)院。 目前 ， 該 生產(chǎn)基地 已 建設(shè)完成，已經(jīng)通過消防、環(huán)保驗收，并已經(jīng)通過國家食品藥品監(jiān)督管理局 GMP 認證 。 在小規(guī)模生產(chǎn)取得經(jīng)驗與成功的基礎(chǔ)上，公司目前已投資 億元建立了一個符合 GMP 標準的生產(chǎn)基地，以實現(xiàn)此項目的產(chǎn)業(yè)化并打入國際市場。 公司擁有近 3000 m2 的生產(chǎn)車間和附屬設(shè)施，可生產(chǎn)凍干制劑，噴霧劑和小容量注射劑等，公司于 2020 年 10 月取得國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥品 GMP認證證書， 2020 年被列 為國家高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)化示范基地，同年被廣東省列為 “ 省十大重點工程高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)工程項目 ” ， rhbFGF 凍干粉一類新藥還被列入 2020年 “ 國家重點新產(chǎn)品計劃 ” 。 四、 現(xiàn)有研發(fā)及生產(chǎn)條件 1. 項目承擔(dān)單位基本條件 南海朗肽制藥有限公司是由南海能興（控股）集團有限公司和暨南大學(xué)（醫(yī)藥生物技術(shù)研究開發(fā)中心）合作興建的有限責(zé)任公司。通常的定量評價指標僅限于用熒光素鈉染色，檢測角膜損傷斑面積的大小。本 項目 研究人員經(jīng)過大量試驗， 篩選出 rhbFGF 保護劑配方，該配方可以保證 rhbFGF在水溶液狀態(tài)下穩(wěn)定保存 18 個月以上 。重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）作用于眼表病變部位，可激活調(diào)控與修復(fù)有關(guān)細胞的增殖、移行，促進細胞代謝、改善營養(yǎng)，主動促進修復(fù)，加速愈合。 另外， 通過此項研究，篩選出一批既能保護蛋白質(zhì)活性又便于使用的輔料組合，建立了若干混合成分中特異蛋白質(zhì)活性的檢測方法。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF） 外用溶液 的 關(guān)鍵技術(shù)和創(chuàng)新點分析 由于凍干制劑的劑型特點，采用了凍干粉與溶媒分開的包裝形式，使用時需將溶媒加至凍干粉中以溶解，并倒回溶媒瓶方能使用，操作過程麻煩，且由 第 26 頁 共 66 頁 于操作過程中 不能保證無菌環(huán)境，增加了被污染的可能，不適用于一些嚴格要求無菌的創(chuàng)面。重組人 bFGF 包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，從脂質(zhì)體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較長時間。同時，在 rhbFGF凝膠劑基礎(chǔ)上，將 rhbFGF 包裹于脂質(zhì)體中并制備成凝膠劑，充分利用了脂質(zhì)體與細胞的親合、緩釋作用和水凝膠的屏障及易清洗性，顯著地提高了藥物穩(wěn)定性、生物相容性和療效。解決上述兩個問題之后，為重組人堿性成纖維細胞生長因子及其系列制劑的研究開發(fā)及 第 25 頁 共 66 頁 產(chǎn)業(yè)化奠定了結(jié)實基礎(chǔ)， ，建立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術(shù)平臺。 . 2020 年 12 月至 2020 年 12 月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床批件。 . 2020 年 8 月至 2020 年 12 月，獲得重組人堿性成纖維細胞生長因子凝膠劑的生產(chǎn)批件。 6. 項目發(fā)展進度 . 2020 年 10 月至 2020 年 10 月，實現(xiàn)外用重組人堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)業(yè)化。 . 重組人堿性 成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）美容化妝品的主要技術(shù)經(jīng)濟指標 . 使重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）在美容化妝品中活性損失率小于 20%，活性穩(wěn)定性問 24 個月。 . 完成重組人堿性成纖維細胞生長因子滴眼液臨床前研究，獲得臨床試驗批件。新增項目達產(chǎn)后年平均銷售收入 2 億元，利潤總額 6000萬元。 . 對功能恢復(fù)的影響不同 常規(guī)治療創(chuàng)傷、潰瘍，多半 僅限于傷口愈合，但對受損傷的皮膚附屬功能器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)不是十分有效；二重組人堿性成纖維細胞生長因子是一種多功能細胞生長因子，對神經(jīng)元、血管等有保護和修復(fù)效果，因而使用重組人堿性成纖維細胞生長因子治療創(chuàng)傷、潰瘍除了有傷口快速愈合之外，更重要的是對受損的皮膚附屬供呢個器官，如神經(jīng)末銷、血管、汗腺等的功能恢復(fù)有顯著療效，這在目前治療各種創(chuàng)傷、燒傷的藥物中是唯一具有此功能的藥物。 . 本項目產(chǎn)品與傳統(tǒng)的創(chuàng)面治療藥物相比較均由的優(yōu)越性 . 作用原理不同 常規(guī)用于治療創(chuàng)傷、潰瘍的藥物多數(shù)是從消炎殺菌、抗傷口感染入手， 利用人體自身的再生育和能力，來達到治療效果；而重組人堿性成纖維細胞生長因子則是通過促進細胞的生長與增值，主動修復(fù)傷口，一般正常愈合需要 7~10 第 22 頁 共 66 頁 天，而是用重組人堿性成纖維細胞生長因子后則只需要 5~7 天，大大縮短了愈合時間，減少了激發(fā)感染機會，節(jié)省了治療費用。 . 鑒于遺傳密碼有兼并性和大腸桿菌對氨基酸密碼子的偏愛與人體細胞的差異，本項目在不改變產(chǎn)物人 bFGF 的氨基酸組成與排列順序的基礎(chǔ)上，選用大腸桿菌偏愛密碼子，提高了 bFGF 基因在大腸桿菌中的表達水平。 （ 3）在純化工藝上肝素親和層析和凝膠層析，每升發(fā)酵產(chǎn)物可得重組人堿性成纖維細胞生長因子約 50mg，純化收率 70%左右，純度≥ 98%，比活性可達 1 107，技術(shù)達到國際領(lǐng)先水平。 第二代外用重組 人堿性成纖維細胞生長因子與第一代 外用重組牛 堿性成纖維細胞生長因子 凍干制劑 相比具有以下優(yōu)點： （ 1）重組蛋白是人源化的基因表達產(chǎn)物，與人體 100%同源，應(yīng)用于人體具有免疫原性和致敏性低。 目前國內(nèi)自主研發(fā)的第一代外用重組牛 堿性成纖維細胞生長因子 凍干制劑已先后在珠海億勝藥業(yè)和長春長生基因藥業(yè)產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)生較明顯的經(jīng)濟效益。 經(jīng)臨床前研究及前期臨床試驗證實， 堿性成纖維細胞生長因子 是一種多元性因子，可影響上皮細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、神經(jīng)元細胞等多種細胞趨化和增殖作用，起到組織修復(fù)的調(diào)理作用。美國 SCIOS 公司已投入 億美元開發(fā) bFGF 藥物，已批準 bFGF 注射劑進入 II 期臨床研究；日本武田制藥已經(jīng)投入 100 億日元，主要開發(fā) bFGF 治療糖尿病和心血管病及胃潰瘍，目前日本武田公司 bFGF 外用制劑已經(jīng)上市；德國、意大利等國也在投入巨資進行 bFGF 藥物研究，目前處于臨床前和臨床研究階段。 bFGF 是中胚層和神經(jīng)外胚層的致裂原， 它對多種軟組織和神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有快速修復(fù)作用，同時它又是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子。兩者不是同一基因產(chǎn)物， aFGF 基因位于人的第 5 對染色體， bFGF 基因位于第 4 對染色體， bFGF活性比 aFGF 大 10100 倍。 1984 年 Bohlen 等人高度純化這種細胞因子。 以外用重組人堿性成纖維細胞生長因子為核心研制的一系列新劑型，包括如重組人堿性成纖維細胞生長因子外用凝膠劑、外用溶液劑、滴眼液等均為南海朗肽制藥有限公司擁有自主知識產(chǎn)權(quán)，并且全部申請發(fā)明專利。連續(xù) 5 年的生產(chǎn)和銷售，證明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控，生產(chǎn)技術(shù)日日成熟；在小規(guī)模取得成功的基礎(chǔ)上，于 2020 年建立新的生產(chǎn)基地，引進全自動的灌裝設(shè)備，實現(xiàn)了自動化生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)能。南海朗肽制藥有限公司于 2020 年 4 月通過技術(shù)轉(zhuǎn)讓方式取得新藥重組人堿性成纖維細胞生長因子技術(shù)。 . 臨床試驗研究中摸索最合理的使用劑量、時間、療程，觀察不良反應(yīng)。上述問題 已經(jīng)解決。 . 臨床試驗： 根據(jù)現(xiàn)行的藥品注冊管理辦法，按治療用生物制品 13 類新藥進行總例數(shù) 480 例的Ⅲ期臨床試驗。 . 外用溶液的制備及質(zhì)量標準控制： 通過驗證確定常規(guī)制備方法是否能夠滿足外用溶液外觀形狀的要求； 采用澄明度檢測儀檢測澄明度，并進行無菌檢測；參照 rhbFGF 凍干制劑的檢定規(guī)程，摸索外用溶液的活性測定方法。 . 尋找新型的賦形劑、保護劑、以解決滴眼劑的活性穩(wěn)定性及刺激性問題。 . 滴眼劑的臨床前研究： 藥理學(xué)實驗；毒理學(xué)實驗；藥效學(xué)實驗。 . 主要研究開發(fā)內(nèi)容 . 滴眼劑的處方： 采用 MTT 法分別考察所用輔料對 bFGF 穩(wěn)定性和生物活性的影響；采用正交試驗考察藥效成分與輔料之間的協(xié)同性研究。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）滴眼劑的研究內(nèi)容、擬解決的技術(shù)難點 眼表疾病是我國最主要和最常見的致盲眼病之一，該病病因復(fù)雜，治療棘手，常因診治延誤導(dǎo)致愈合延遲或者不愈合，甚至致盲。 . 該劑型目前研究進展 . 已經(jīng)完成了臨床前的研究，初步確定了該劑型的處方和生產(chǎn)工藝，確定了與肝素的結(jié)合比例，解決了其脂質(zhì)體包埋技術(shù)。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）通過包埋于脂質(zhì)體中，將 第 17 頁 共 66 頁 極大的提高其穩(wěn)定性，同時延長其給藥時間，提高療效。 . 凝膠劑作為脂質(zhì)體局部給藥的載體，可在脂質(zhì)體周圍形成一道屏障控制脂質(zhì)體中藥物釋放的速率，避免藥物的突釋效應(yīng)，同時凝膠劑手感細膩，易清洗。重組人 bFGF 包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，從脂質(zhì)體中緩慢釋放，使藥效持續(xù)較 長時間。 . 凝膠劑處方中的卡波姆和透明質(zhì)酸的合理配比使其兼具緩釋和保濕功能。 . 脂質(zhì)體凝膠劑的臨床前藥理毒理實驗 。 . 脂質(zhì)體配方；凝膠劑生物活性保護劑與 bFGF 的穩(wěn)定性和生物活性的研 第 16 頁 共 66 頁 究；多種藥效成分的協(xié)同性研究。 . 主要研究開發(fā)內(nèi)容 . 凝膠劑處方、穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準。凍干粉劑能夠使其活性長期保存，在 2~8℃保存時有效期為 24 個月；但是凍干粉劑在臨床應(yīng)用上存在使用不方便等問題，迫切需要其他劑型來取代；因此，開發(fā)經(jīng)過改構(gòu)或化學(xué)修飾的生物活性穩(wěn)定的重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）并用之于新劑型的開 發(fā)極為必要。 由于重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）屬于不穩(wěn)定活性多肽，容易聚合和降解而導(dǎo)致生物活性降低，解決上述問題之后將為這一類蛋白的制備提供參考，建 立解決蛋白類藥物普遍存在的“瓶頸”技術(shù)平臺。 . 重組人堿性成纖維細胞生長因子（ rhbFGF）是相對不穩(wěn)定 蛋白，分離純化及稀釋過濾過程中容易出現(xiàn)聚合或者降解，導(dǎo)致純度或活性等不符合質(zhì)量標準，所以在制備過程中重點提高目的蛋白穩(wěn)定性。十多年來 bFGF 在臨床上應(yīng)用于治療創(chuàng)傷、燒傷、慢性潰瘍等方面起到非常好的治療作用。 第 14 頁 共 66 頁 綜上所述，將這一成熟、先進的高新技術(shù)成果應(yīng)用到規(guī)模生產(chǎn)中，時非常重要的。 本產(chǎn)業(yè)化項目集科研、開發(fā)、生產(chǎn)于一體，將填補該地區(qū)生物制藥產(chǎn)業(yè)的空白，并為廣東省或省外高校、研究機構(gòu)和企業(yè)進行基因藥物的研究 和實施產(chǎn)業(yè)化提供技術(shù)平臺。這是佛山打造廣東第三大城市，實現(xiàn)經(jīng)濟騰飛的關(guān)鍵。 產(chǎn)業(yè)結(jié)果狀況是一個地區(qū)經(jīng)濟實力和總體競爭力的重要載體。改革開放以來，佛山市迅速完成了工業(yè)化所需的資本原始積累，并形成了多個極具特色的產(chǎn)業(yè)族群，由此帶動了地方經(jīng)濟的快速增長。因此，本項目的建設(shè)實施將為擴大燒傷、創(chuàng)傷及潰瘍患者提供療效顯著、安全可靠的治療藥物，促進人類的健康水平。因此，實施本項目搶占生物制藥行業(yè)的制高點，將有助于提升我國的生物制藥行業(yè)的國際競爭力。一批具有重要生理功能和藥理作用的生物技術(shù)產(chǎn)品癥逐步成為藥品進入市場，形成一個新興的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。開發(fā)并生產(chǎn)創(chuàng)新藥物是一個國家醫(yī)藥創(chuàng)新能力和水平的體現(xiàn)，也是知識產(chǎn)權(quán)保護、醫(yī)藥產(chǎn)品市場國際化和發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要。 隨著中國加入 WTO，國外制藥企業(yè)將大量涌入中國藥品市場，中國民族制藥工業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)。許多國家把發(fā)展生物技術(shù)作為重大的國家需求，從戰(zhàn)略的 高度積極促進其發(fā)展。 生物技術(shù)是四大高新技術(shù)之一，二十一世紀將是生命科學(xué)的世紀，而生物技術(shù)則是生命科學(xué)的核心。因此，將重組人堿性成纖維細胞生長因子應(yīng)用于各種急慢性體表潰瘍、外科燒 第 12 頁 共 66 頁 燙傷患者，使他們獲得更好的一致病康復(fù)，以健康的身心投入社會勞動，為社會創(chuàng)造新的財富，將產(chǎn)生巨大的社會和經(jīng)濟效益?；A(chǔ)研究、動物試驗和臨床試驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子作為調(diào)控機體創(chuàng)面愈合的細胞因子，可促進各種組織損傷的修復(fù)，改善傷口愈合。大面積創(chuàng)面的存在，可以影響機體的代謝、營養(yǎng)和免疫功能，甚至招來致命性的全身感染，對患者本人、家庭、社會構(gòu)成很多社會、經(jīng)濟以及心理問題。 在日常生活中，有諸多 的原因可導(dǎo)致創(chuàng)面的產(chǎn)生。本項目的主要目標正是將我國自主研發(fā)的具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新性基因工程一類新藥實施產(chǎn)業(yè)化及研究開發(fā)以此為核心的系列制劑，從而推動我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。因此，加速開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物對中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有中的的戰(zhàn)略意義。 . 對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存和發(fā)展具有重大的戰(zhàn)略意義 我國已經(jīng)加入 WTO，隨之而來的 知識產(chǎn)權(quán)保護將對我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)產(chǎn)生巨大的影響。 FGF 在臨床上具有廣泛的應(yīng)用前景，可用與創(chuàng)傷修復(fù)、心腦血管疾病的 第 11 頁 共 66 頁 治療（如心肌缺血、腦中風(fēng)）、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療（如帕金森氏癥等）等。大量的研究和實驗表明，重組人堿性成纖維細胞生長因子在創(chuàng)面治療上，具有顯著的療效。據(jù)統(tǒng)計，每年僅患組織損傷和體表潰瘍性疾病的患者就達到 2020 萬人以上。 經(jīng)營風(fēng)險評價： 我公司主要采用全國總代理的形式進行銷售，現(xiàn)款現(xiàn)貨，以